lncRNA MIR503HG/miR-16-5p/FOSL1通路通过介导自噬促进食管上皮细胞增殖和EMT在食管再狭窄中的作用机制研究

本研究针对ATXN2基因中CAA中断对polyQ（多聚谷氨酰胺）序列稳定性的调控机制展开深入探索。研究人员采用数学建模方法，首次系统分析了CAA中断位点对polyQ序列稳定性的不对称影响，发现位于polyQ序列中心区域的CAA中断显著降低稳定性，而边界中断则呈现位置依赖性效应。该研究为理解三核苷酸重复序列疾病的发病机制提供了新视角，对SCA2（脊髓小脑性共济失调2型）等神经退行性疾病的预防和治疗具有重要指导意义。

　　

在人类基因组中，三核苷酸重复序列的异常扩增是导致50多种神经退行性疾病的共同分子机制。其中，ATXN2基因的CAG重复序列扩增与脊髓小脑性共济失调2型（SCA2）、肌萎缩侧索硬化症和帕金森综合征等多种严重神经系统疾病密切相关。令人困惑的是，虽然CAG重复序列编码的多聚谷氨酰胺（polyQ）长度与疾病严重程度直接相关，但临床观察发现，相同长度polyQ序列的患者可能表现出完全不同的疾病进程。这个谜团的答案可能隐藏在CAG重复序列中的"分子标点符号"——CAA中断上。

俄罗斯科学基金会和库班科学基金会资助的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表重要研究成果。研究人员通过创新的数学建模方法，首次系统揭示了CAA中断在polyQ序列中的位置效应。这项研究不仅解释了临床观察到的疾病异质性现象，更为开发针对三核苷酸重复序列疾病的新型干预策略提供了理论依据。

研究采用的关键技术包括：1）基于粗粒化DNA模型的数学建模方法，可模拟长达2000个碱基对的基因区域；2）针对ATXN2基因特定区域（第4601-6600位核苷酸）的稳定性分析；3）引入扭转力矩模拟DNA解旋状态的扰动效应；4）系统评估不同位置CAA中断对polyQ序列稳定性的影响。

【数学模型】

研究团队在前期工作中建立的数学模型基础上，进一步优化了参数设置。该模型能够准确反映polyQ序列在机械应力下的动态变化特征，特别是可以捕捉CAA中断引起的局部构象改变。通过模拟23个CAG重复序列（包含不同位置的CAA中断）在DNA解旋状态下的行为，研究人员获得了突破性的发现。

【结果与讨论】

研究发现呈现三个重要规律：首先，位于polyQ序列中心区域的CAA中断会显著降低整个序列的稳定性，这种效应与DNA修复系统的识别障碍有关。其次，边界区域的CAA中断表现出明显的"位置效应"——左侧中断比右侧中断具有更强的稳定作用。第三，研究首次发现CAA中断对polyQ稳定性的影响存在不对称性，这种特性可能与DNA螺旋的固有手性有关。

【结论】

这项研究从理论层面阐明了CAA中断在维持三核苷酸重复序列稳定性中的关键作用。特别值得注意的是，研究发现即使单个CAA中断也能显著改变polyQ序列的构象特征，这为理解临床上观察到的"突变阈值效应"提供了分子基础。研究还指出，CAA中断的位置特异性效应可能是导致相同长度polyQ序列患者出现不同临床表现的结构基础。

该研究的理论预测与临床观察高度吻合：携带中心区域CAA中断的患者往往表现出更早的发病年龄和更快的疾病进展，而携带左侧边界中断的患者则相对稳定。这些发现不仅深化了对三核苷酸重复疾病发病机制的理解，更重要的是为开发基于序列修饰的基因治疗策略提供了新思路——通过精确设计CAA中断的位置和数量，可能实现对polyQ序列稳定性的精准调控。