衣康酸通过稳定ABCA1促进胆固醇外流缓解动脉粥样硬化脂质负担

本研究针对动脉粥样硬化中脂质代谢紊乱问题，开发了衣康酸修饰纳米颗粒（ITA-LNPs）靶向治疗策略。研究发现ITA通过HO-1-钙蛋白酶轴稳定ABCA1蛋白表达，显著增强巨噬细胞胆固醇外流能力，同时促进甘油三酯代谢。该研究为动脉粥样硬化治疗提供了同时靶向炎症和脂质代谢的双重作用新方案。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其核心特征是动脉壁内脂质堆积和慢性炎症反应。尽管现有降脂药物如他汀类能有效降低循环胆固醇水平，但对已形成的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞源性泡沫细胞的脂质清除效果有限。泡沫细胞中胆固醇逆转运（RCT）障碍导致脂质持续堆积，如何增强巨噬细胞胆固醇外流能力成为治疗突破的关键点。

美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的研究团队在《Atherosclerosis》发表重要研究成果，创新性地利用衣康酸（Itaconate，ITA）代谢物的多重调控特性，开发出靶向纳米颗粒递送系统ITA-LNPs。研究发现ITA不仅能发挥已知的抗炎作用，更能通过稳定ATP结合盒转运体A1（ABCA1）显著增强胆固醇外流，同时促进甘油三酯代谢，为动脉粥样硬化治疗提供了"一箭双雕"的新策略。

研究采用多项关键技术：建立Apoe^-/-小鼠动脉粥样硬化模型进行12周干预实验；开发荧光标记ITA-LNPs验证斑块靶向性；通过RNA测序分析主动脉转录组变化；采用稳定同位素代谢流分析技术追踪 citrate代谢；建立胆固醇外流功能检测体系；运用TUBE技术分析蛋白泛素化；构建HO-1基因敲低细胞模型等。

Itaconate减轻动脉粥样硬化并上调斑块ABCA1

研究发现每周注射50 mg/kg ITA-LNPs显著减少Apoe^-/-小鼠动脉粥样硬化斑块负荷。免疫组化显示ITA-LNP组ABCA1蛋白表达显著增加，但转录组分析未发现Abca1 mRNA水平变化。在ACOD1敲除的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）中，游离胆固醇诱导的ABCA1上调被显著抑制，证实内源性ITA对ABCA1的调控作用。

Itaconate通过citrate代谢调节脂质

代谢流分析发现ITA-LNP处理的BMDM中，[U-¹³C]-葡萄糖来源的citrate减少，提示ITA促进脂肪酸来源citrate利用。acLDL负荷实验显示ITA-LNP显著降低BMDM内甘油三酯含量和脂滴形成，伴随线粒体citrate转运体Slc25a1表达上调。

Itaconate通过ABCA1上调调控胆固醇

Western blot显示ITA-LNP使BMDM中ABCA1蛋白水平增加2-3倍，且oxLDL刺激可进一步放大此效应。功能实验证实ITA-LNP处理的RAW 264.7细胞对HDL和ApoA-I的胆固醇外流能力显著增强。动力学实验显示ITA-LNP使ABCA1蛋白半衰期延长至24小时以上。

Itaconate通过HO-1-钙蛋白酶轴抑制ABCA1降解

机制研究发现ITA-LNP通过NRF2-HO-1通路抑制钙蛋白酶活性。HO-1敲除完全取消ITA对ABCA1的稳定作用。泛素化分析显示ITA-LNP显著减少ABCA1泛素化修饰。蛋白酶抑制剂实验证实ITA主要通过抑制蛋白酶体途径维持ABCA1稳定。

该研究首次揭示ITA通过双重机制改善动脉粥样硬化：一方面通过HO-1-钙蛋白酶轴稳定ABCA1蛋白，增强胆固醇外流；另一方面促进脂肪酸代谢降低脂质负荷。这种"双管齐下"的作用模式使ITA-LNPs相比现有单靶点药物具有独特优势。研究不仅拓展了对ITA生物学功能的认识，更为动脉粥样硬化治疗提供了新型多功能纳米药物设计思路。特别是ABCA1蛋白稳定策略，为增强逆向胆固醇转运提供了新途径，对开发斑块消退疗法具有重要指导意义。