内皮特异性缓激肽B2受体过表达对小鼠心血管功能的调控机制研究

本研究针对内源性缓激肽（bradykinin）在心血管调控中的关键作用，通过构建内皮特异性过表达B2受体（B2tg）的转基因小鼠模型，系统评估其对血压、心率及血管功能的调控机制。研究发现B2过表达仅引起轻度低血压和心动过缓，而对血流介导的血管舒张和心脏功能无显著影响，提示内源性缓激肽在生理状态下对心血管系统的调控作用有限，为遗传性血管性水肿（HAE）等疾病的靶向治疗提供了安全性依据。

　　

缓激肽（bradykinin）作为血管活性九肽，通过B₂受体（B₂）调控血管张力与通透性，但其内源性作用机制长期存在争议。尽管外源性缓激肽可显著降低血压，但临床使用B₂拮抗剂艾替班特（Icatibant）治疗遗传性血管性水肿时却未观察到血压变化，这种矛盾现象引发学界对缓激肽生理功能的重新思考。德国杜塞尔多夫大学医院（University Hospital Düsseldorf）的研究团队通过基因工程技术构建了内皮特异性过表达人源B₂受体的转基因小鼠（B₂^tg），结合多种生理学检测手段，揭示了内源性缓激肽信号在心血管系统中的精确调控网络。该研究发表于《Biochemical Pharmacology》，为靶向缓激肽通路的药物安全性评估提供了重要理论依据。

研究采用定量RT-PCR和Western blot验证B₂^tg小鼠的受体表达特征，通过离体血管环实验分析主动脉对乙酰胆碱、苯肾上腺素及缓激肽的反应性，结合尾套法血压监测、超声评估血流介导的血管舒张（FMD）及经胸超声心动图等技术，系统比较了转基因小鼠与对照组的生理差异。

3.1 受体表达特征

定量PCR证实B₂^tg小鼠主动脉、骨骼肌和脑干中仅检测到人源BDKRB2 mRNA，且表达量显著高于内源性鼠源Bdkrb2，Western blot显示心室和主动脉组织B₂蛋白表达增加1.3-1.6倍。

3.3 主动脉反应性

缓激肽在对照组（B₂ⁿ）诱导环氧合酶依赖的血管收缩，而在B₂^tg中转为NO合酶（NOS）依赖的舒张反应，L-NAME处理可逆转该效应，证实过表达B₂改变了内皮信号平衡。

3.4 血压与心率

B₂^tg小鼠收缩压降低4.9 mmHg，心率减少47.7 bpm，艾替班特可消除该差异，且使两组心率均显著上升，提示内源性缓激肽通过B₂持续抑制心率和血压。

3.5 血流介导的血管舒张

髂动脉FMD检测显示两组在缺血再灌注后的血流速度和血管直径变化无差异，表明B₂过表达不影响大血管内皮依赖性舒张功能。

3.6 心脏功能

超声心动图显示B₂^tg小鼠左心室质量、射血分数等16项参数与对照组无统计学差异，证实心脏结构功能未受转基因影响。

该研究首次系统阐明内皮B₂过表达通过NO依赖性途径选择性调节小动脉张力，而对心脏收缩功能和传导动脉反应性无显著影响。特别值得注意的是，缓激肽对心率的抑制作用可能通过激活迷走神经通路实现，这为理解自主神经-心血管偶联提供了新视角。在转化医学层面，研究证实长期抑制缓激肽生成（如HAE治疗）可能不会导致严重心血管不良反应，但针对合并高血压或心力衰竭患者的长期安全性仍需进一步验证。德国团队建立的转基因模型为深入研究缓激肽在病理条件下的双重作用（如心肌缺血保护vs.血管性水肿）提供了理想工具，也为开发新一代B₂靶向药物奠定了理论基础。