靶向STING通路缓解神经源性膀胱上皮细胞焦亡及纤维化的机制研究

针对神经源性膀胱(NB)缺乏有效治疗手段的临床难题，重庆医科大学附属儿童医院团队揭示了MFN2-BAX/cGAS-STING/NLRP3轴通过调控线粒体DNA(mtDNA)释放和上皮细胞焦亡(pyroptosis)驱动膀胱纤维化的新机制。研究发现STING抑制剂C-176可显著改善膀胱功能，为NB治疗提供了潜在靶点。

　　

神经源性膀胱（NB）是儿童神经管缺陷最常见的并发症，约98%的脊柱裂患儿会发展为NB。这种疾病不仅导致尿失禁等生活质量问题，更可能因膀胱纤维化引发肾功能衰竭，成为儿童死亡的重要诱因。当前临床面临两大困境：一是缺乏阻止膀胱纤维化的有效药物，二是其分子机制尚未阐明。既往研究虽发现炎症反应和缺血可能参与其中，但STING（干扰素基因刺激因子）通路是否调控这一过程仍是未解之谜。

重庆医科大学附属儿童医院的研究团队通过建立L6-S1脊髓横断的NB大鼠模型，结合RNA测序技术，首次揭示了MFN2-BAX/cGAS-STING/NLRP3轴在膀胱纤维化中的核心作用。该研究证实STING激活可通过IRF3和NF-κB通路诱导膀胱上皮细胞焦亡，促进促纤维化因子释放；而靶向抑制STING能显著改善纤维化。这项发表于《Biochemical Pharmacology》的成果，为开发NB特异性治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法包括：建立L6-S1脊髓损伤的NB大鼠模型（n=10/组），采用RNA-seq分析差异表达基因，通过免疫共沉淀验证MFN2与BAX的相互作用，使用ELISA检测IL-1β等炎症因子，并应用Masson染色评估胶原沉积。

【炎症和纤维化发生在NB动物模型的膀胱组织中】

通过比较假手术组与模型组发现，NB大鼠膀胱重量/体重比增加2.3倍，Masson染色显示胶原沉积显著增多，同时NLRP3炎症小体组分表达上调，证实纤维化与焦亡密切相关。

【讨论】

研究创新性地发现：线粒体融合蛋白2（MFN2）通过结合BAX调控mtDNA释放，激活cGAS-STING通路，进而触发NLRP3介导的上皮细胞焦亡。膀胱灌注STING抑制剂C-176使胶原含量降低47%，膀胱顺应性提高2.1倍。这不仅解释了NB纤维化的分子机制，更提示STING可能是逆转膀胱纤维化的关键靶点。

该研究的临床意义在于：首次将线粒体质量控制、先天免疫应答与器官纤维化三者联系起来，提出的"MFN2-BAX→mtDNA释放→cGAS-STING激活→NLRP3焦亡→纤维化"级联反应，为开发针对NB的精准治疗策略提供了新方向。特别是STING抑制剂的应用，有望突破当前以导尿和抗胆碱能药物为主的对症治疗局限。未来需进一步验证该通路在儿童NB患者组织中的表达特征，推动转化医学研究。