Finerenone通过调控Xc?/GSH轴抑制铁死亡改善高脂饮食诱导的心肌脂毒性

本研究针对肥胖心肌病(OCM)缺乏靶向治疗的现状，探讨了新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂Finerenone通过激活System Xc?转运体、促进谷胱甘肽(GSH)合成，从而抑制铁死亡(ferroptosis)通路改善心肌脂毒性的机制。研究首次揭示Finerenone通过SLC3A2/Xc?/GSH轴维持心肌细胞氧化还原平衡，为OCM治疗提供了新策略。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关心力衰竭的疾病负担日益加重。肥胖不仅通过高血压、糖尿病等传统危险因素损害心脏，更能直接导致心肌结构和功能异常——这种独立于其他心血管疾病的特殊表型被定义为"肥胖心肌病"(Obesity Cardiomyopathy, OCM)。长期高脂饮食会打破心肌细胞脂质代谢平衡，引发脂质异常堆积和脂质过氧化损伤，最终发展为不可逆的心肌重构。尽管盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)在代谢综合征相关心脏保护中展现出潜力，但针对OCM特异性治疗策略仍属空白。

重庆医科大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，创新性地探索了新一代非甾体MRA药物Finerenone对高脂饮食(HFD)诱导心肌脂毒性的改善作用。通过16周HFD喂养建立OCM大鼠模型，结合心脏超声、转录组测序和H9C2心肌细胞模型，发现Finerenone能显著改善心肌肥厚和舒张功能障碍，其保护机制与抑制铁死亡密切相关。研究证实Finerenone通过上调SLC3A2表达增强System Xc^?转运体活性，促进胱氨酸摄取和谷胱甘肽(GSH)合成，从而恢复心肌细胞氧化还原平衡。

关键技术包括：建立16周HFD诱导的OCM大鼠模型(n=5/组)；心脏超声评估心功能参数；心肌组织RNA测序和KEGG通路分析；体外采用棕榈酸刺激H9C2细胞构建脂毒性模型；通过GSH/GSSG比值、脂质ROS等指标评估氧化应激状态。

【Animal model】研究采用8周龄SD大鼠，HFD喂养16周建立OCM模型，第12周起给予10 mg/kg Finerenone干预4周。与对照组相比，HFD组出现显著心肌脂质沉积和心脏肥大，而Finerenone治疗显著改善这些病理改变。

【Finerenone had no significant effects on body weight and insulin resistance】值得注意的是，Finerenone虽未改善肥胖大鼠的体重和胰岛素抵抗，但特异性减轻了心肌肥厚和舒张功能障碍，提示其心脏保护作用独立于全身代谢调节。

【Discussion】转录组分析揭示Finerenone显著抑制心肌铁死亡通路。机制研究表明，该药物通过恢复SLC3A2表达增强System Xc^?转运体功能，促进胱氨酸内流和GSH合成，从而拮抗HFD诱导的脂质过氧化损伤。这一发现为理解非甾体MRAs的心脏保护机制提供了新视角。

【Conclusions】该研究首次阐明Finerenone通过调控Xc^?/GSH轴抑制铁死亡通路减轻心肌脂毒性的分子机制。这不仅拓展了Finerenone在OCM治疗中的临床应用前景，也为开发靶向铁死亡的心肌保护策略提供了理论依据。研究团队特别指出，与传统甾体MRAs相比，Finerenone对心脏基因转录的调控具有独特优势，这可能解释其卓越的心脏保护效果。

这项由Zhixin Xu、Xunjia Li等学者完成的工作，获得国家自然科学基金(82070238)等项目的支持。论文通讯作者Suxin Luo强调，针对OCM特定病理机制开发靶向治疗的需求日益迫切，而Finerenone展现出的心肌特异性保护作用使其成为极具潜力的候选药物。未来研究将进一步探索Finerenone在临床OCM患者中的治疗效果，并深入解析其调控SLC3A2表达的表观遗传学机制。