MLN4924通过抑制p53/MAPK通路对顺铂诱导急性肾损伤的保护机制研究

本研究针对顺铂诱导急性肾损伤（Cis-AKI）这一临床难题，揭示了NEDD8激活酶抑制剂MLN4924通过调控p53和MAPK信号通路发挥肾保护作用的分子机制。研究人员通过体内外模型证实，MLN4924能显著减轻顺铂导致的肾小管损伤，为化疗相关肾病的辅助治疗提供了新靶点。

　　

在肿瘤化疗领域，顺铂（Cisplatin）作为经典抗癌药物却面临着一个棘手难题——约30%患者会出现剂量限制性的急性肾损伤（Cis-AKI）。这种肾毒性源于药物在肾小管上皮细胞的蓄积，引发DNA损伤、氧化应激和细胞凋亡的连锁反应。尽管临床上尝试了多种保护策略，但现有药物仍缺乏大规模验证数据。与此同时，科学家们注意到一种名为MLN4924的小分子抑制剂——它本是抗肿瘤研究的明星分子，能通过阻断NEDD8（神经前体细胞表达发育调控蛋白8）激活酶来调控细胞周期和凋亡，近年来更在肝炎、心肌炎等疾病中展现多效性。但令人惊讶的是，这个"多面手"在肾病领域的潜力却鲜有人探索。

武汉大学中南医院的研究团队敏锐捕捉到这一空白，他们发现MLN4924调控的凋亡、自噬等过程恰是Cis-AKI的关键机制，而p53和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路更是公认的肾损伤"枢纽"。于是，一场关于"抗癌药物守护者能否化身肾脏盾牌"的科学探索就此展开。这项发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》的研究，首次系统揭示了MLN4924对抗顺铂肾毒性的全新机制。

研究人员采用三大关键技术展开攻关：首先建立经典的Cis-AKI小鼠模型（20 mg/kg顺铂单次注射）和HK-2（人肾小管上皮细胞系）损伤模型；其次运用组织病理学评估和RNA测序技术全景式解析肾脏损伤特征；最后通过基因沉默（siRNA敲低p53/p38）和药物激活（p53激动剂Nutlin-3）等干预手段，精准验证信号通路的调控机制。

【MLN4924 prevents cisplatin-induced impairment of the kidney in vivo and in vitro】

动物实验显示，MLN4924（60 mg/kg）预处理使顺铂组小鼠的血清肌酐和尿素氮水平显著降低，肾小管扩张、坏死等病理损伤明显改善。体外实验中，MLN4924以剂量依赖方式提升HK-2细胞活力，将凋亡率从顺铂组的35.2%降至12.7%。透射电镜更直观显示MLN4924能减少线粒体空泡化等超微结构损伤。

【RNA-sequencing reveals inhibition of p53 and MAPK pathways】

转录组分析揭示惊人发现：MLN4924处理组中p53通路相关基因（如Bax、Puma）表达量降低2-3倍，MAPK家族成员p38/JNK的磷酸化水平也显著抑制。这种双重抑制作用在基因层面得到验证——p53或p38的沉默会增强MLN4924的保护效果，而用Nutlin-3激活p53或Anisomycin激活p38时，保护作用则被抵消。

【p38 mediates p53-dependent nephrotoxicity】

机制研究取得突破性进展：p38不仅自身促进肾损伤，还会通过增强p53蛋白稳定性形成正反馈循环。当研究人员同时抑制p38和p53时，观察到协同保护效应，证实二者构成MLN4924发挥作用的关键靶标网络。

这项研究的意义远超出预期。一方面，它首次将MLN4924的临床应用场景拓展至肾脏疾病领域，为化疗患者提供了"抗癌护肾"的双赢策略；另一方面，阐明的p38-p53交叉对话机制为理解器官毒性提供了新视角。研究者特别指出，MLN4924作为已进入肿瘤临床试验的化合物，其转化应用可能大幅缩短研发周期。未来，团队计划探索MLN4924与其他肾保护剂的联用方案，并进一步验证其对长期肾纤维化的影响。在精准医疗时代，这项研究无疑为"老药新用"策略增添了浓墨重彩的一笔。