鲁索替尼通过PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬抗肾纤维化的机制研究

本研究针对慢性肾脏病(CKD)中肾纤维化治疗难题，通过网络药理学和实验验证，首次揭示JAK抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)可通过激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬(mitophagy)，同时减轻炎症和氧化应激，从而改善肾纤维化。该发现为开发靶向线粒体质量控制的新型抗纤维化疗法提供了理论依据。

　　

慢性肾脏病如同一个沉默的杀手，在全球影响着约8.5亿人。当肾脏逐渐失去功能时，纤维化就像疤痕一样在器官内蔓延，最终导致不可逆的损伤。尽管科学家们已经揭示了众多参与这一过程的分子机制，但临床上仍然缺乏有效的抗纤维化药物。更令人担忧的是，受损的线粒体——这些细胞的"能量工厂"——在疾病进展中扮演着关键角色，而清除这些"故障发电机"的线粒体自噬机制却常常失灵。

首都医科大学临床学院开放课题培训基金支持的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，为这一困境带来了曙光。研究人员将目光投向了临床上用于治疗骨髓增殖性疾病的药物鲁索替尼，通过创新的网络药理学分析和系统的实验验证，揭示了该药物对抗肾纤维化的全新机制。

研究采用了多学科交叉的研究策略：通过网络药理学筛选潜在靶点；建立单侧输尿管结扎(UUO)小鼠模型进行体内验证；采用肾小管上皮细胞系开展体外实验；运用分子生物学技术检测线粒体自噬标志物LC3B、PINK1和Parkin的表达变化；同时评估了纤维化指标、炎症因子和氧化应激水平。

网络药理学分析部分显示，鲁索替尼可能通过调控94个靶基因影响肾脏纤维化进程，其中炎症、氧化应激和线粒体自噬相关通路最为显著。这一预测在后续实验中得到完美验证——在UUO模型中，鲁xolitinib治疗不仅显著减轻了肾脏胶原沉积和纤维化面积，还降低了促炎因子水平，同时提高了线粒体自噬活性标志物LC3B-II/LC3B-I比值。

体外实验结果更为深入地阐释了作用机制。研究人员发现，鲁索替尼处理后的肾小管上皮细胞表现出PINK1在受损线粒体外膜的稳定聚集，随后Parkin被招募并激活，触发线粒体蛋白的泛素化修饰。这一系列分子事件最终促进了自噬体形成，清除了功能异常的线粒体，从而阻断了纤维化关键环节——上皮-间质转化(EMT)的进程。

讨论部分强调了该研究的突破性发现：首次证实鲁索替尼可通过独立于JAK-STAT通路的PINK1/Parkin途径激活线粒体自噬。这一发现不仅拓展了对该药物作用机制的认识，更重要的是为开发靶向线粒体质量控制的新型抗纤维化策略提供了理论依据。特别是在现有治疗手段匮乏的背景下，重新定位已获批药物的治疗用途具有显著的临床转化价值。

研究结论部分指出，鲁索替尼通过三重保护机制对抗肾纤维化：(1)增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，清除受损细胞器；(2)减轻炎症反应；(3)改善氧化应激状态。这种多靶点协同作用的特点使其成为极具潜力的抗纤维化候选药物，为慢性肾脏病的治疗开辟了新途径。