母体炎症通过破坏神经发生和大脑皮层组织影响社交与应激行为

本研究针对糖原贮积症Ib型(GSD-Ib)肾脏病变机制展开深入探索。研究人员通过构建G6pt-/-小鼠模型，首次揭示G6PT/G6Pase-β复合物在GSD-Ia肾脏保护中的作用，发现Wnt/β-catenin信号通路介导的纤维化是GSD-Ib肾病早期加重的关键因素，为两种亚型肾病的差异化治疗提供新靶点。

　　

糖原贮积症（GSD）是一组罕见的遗传代谢疾病，其中I型因葡萄糖-6-磷酸酶系统缺陷导致严重的糖代谢紊乱。虽然GSD-Ia和GSD-Ib在临床表现上相似，但肾脏病变进展却存在显著差异，这一现象长期困扰着临床医生。更令人困惑的是，既往研究多将两种亚型的肾病进程混为一谈，而美国国立儿童健康与人类发育研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, NIH）的最新研究揭开了这个谜团。

研究人员发现，G6PT（葡萄糖-6-磷酸转运蛋白）需要与两种不同的酶——肝脏特异的G6Pase-α和广泛表达的G6Pase-β组成复合物来维持血糖平衡。当G6PT完全缺失时（GSD-Ib），肾脏会爆发"三重危机"：糖原异常堆积、甘油三酯沉积暴增、Wnt/β-catenin信号通路过度激活。这就像打开了肾脏纤维化的"潘多拉魔盒"，导致GSD-Ib小鼠在出生后3周内就出现比GSD-Ia更严重的肾损伤。

这项发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》的研究采用了基因敲除动物模型构建、组织病理学分析、生化指标检测、免疫组化和Western blot等技术手段。通过比较G6pt^-/-与G6pc1^-/-小鼠的肾脏病变特征，结合分子通路分析，揭示了G6PT/G6Pase-β这个"替补队员"在GSD-Ia肾脏保护中的关键作用。

【动物模型】研究使用G6pt^-/-小鼠模拟GSD-Ib，发现其肾重/体重比最高达对照组的4.9倍，肾脏甘油三酯水平显著高于GSD-Ia小鼠，这种"肥胖肾脏"现象为亚型差异提供了首个直观证据。

【分子机制】蛋白质印迹分析显示，GSD-Ib肾脏中β-catenin蛋白表达激增，其下游纤维化标志物（如CTGF）同步上调，证实Wnt/β-catenin通路是驱动早期肾纤维化的"罪魁祸首"。

【保护机制】在GSD-Ia肾脏中，残留的G6PT/G6Pase-β复合物虽然活性只有G6Pase-α的1/6，却像"微型发电机"般维持着基础葡萄糖生产，这种代偿功能显著延缓了肾病进展。

这项研究彻底改变了人们对GSD-I肾病的认知：GSD-Ib不是GSD-Ia的简单翻版，而是有着独特病理特征的亚型。更令人振奋的是，研究指出抑制Wnt/β-catenin通路可能成为GSD-Ib特异性治疗策略，而增强G6Pase-β活性则有望为GSD-Ia患者提供额外保护。Kunal Pratap和Janice Y. Chou团队的工作不仅为罕见病诊疗树立了新范式，更启示我们：即使是"替补"代谢通路，也可能在疾病发展中扮演着意想不到的关键角色。