Wnt/β-catenin信号通路介导Ib型糖原累积症肾病纤维化的机制研究及其临床意义

为解决Ib型糖原累积症(GSD-Ib)肾病纤维化机制不明的问题，研究人员通过G6pt?/?小鼠模型，揭示了Wnt/β-catenin信号通路的激活导致肾纤维化的关键作用，发现G6PT/G6Pase-β复合物对GSD-Ia肾脏的保护性差异，为靶向干预提供了新依据。

　　

糖原累积症I型(GSD-I)是一组因葡萄糖-6-磷酸代谢缺陷引发的遗传性疾病，其中GSD-Ia和GSD-Ib因分别缺乏G6Pase-α和G6PT导致相似的代谢紊乱，但肾脏病变进展差异的机制长期未明。临床观察发现，GSD-Ia患者更早出现肾纤维化，而GSD-Ib患者则表现为更严重的早期肾脏损伤，这种矛盾现象引发了学界对两类亚型分子机制差异的探索。

美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，通过对比G6pt^?/?(GSD-Ib)与G6pc1^?/?(GSD-Ia)小鼠模型，首次揭示了两类疾病肾脏病变的分子差异。研究发现，尽管两者均通过Wnt/β-catenin通路介导纤维化，但GSD-Ib小鼠在出生后1-3周即出现显著更高的肾脏甘油三酯积累和更早发的严重肾病。关键区别在于：GSD-Ia肾脏中保留的G6PT/G6Pase-β复合物（活性虽弱于G6Pase-α）可能通过维持部分葡萄糖生成发挥保护作用，而GSD-Ib则完全缺失该功能。

研究采用基因敲除动物模型、组织病理学分析、生化检测（包括甘油三酯定量和血糖监测）以及分子通路检测（Wnt/β-catenin信号相关蛋白表达）等技术。通过比较肾脏重量/体重比(KW/BW)、血尿素氮(BUN)等指标，结合免疫组化对纤维化标志物（如CTGF）的定位分析，系统评估了肾脏损伤程度。

主要研究结果

1. G6pt^?/?小鼠的代谢特征：出生后3周内，小鼠体重仅为对照组的32-52%，但肾脏重量比升高1.5-4.9倍，伴随显著高甘油三酯血症。

2. 纤维化机制：肾组织检测到β-catenin核转位及下游纤维化因子（如CTGF）上调，证实Wnt/β-catenin通路激活。

3. 亚型差异：GSD-Ib肾脏完全缺失G6PT/G6Pase-β活性，而GSD-Ia保留该功能，可能通过维持残余葡萄糖生成延缓纤维化进展。

结论与意义

该研究首次阐明GSD-Ib肾病早期快速进展的分子基础：G6PT完全缺失导致肾脏能量代谢崩溃和脂质异常积累，进而通过Wnt/β-catenin通路触发纤维化。相较于GSD-Ia，GSD-Ib缺乏G6Pase-β的"代谢缓冲"作用，这解释了临床观察到的表型差异。研究为开发针对GSD-Ib的特异性治疗策略（如靶向抑制Wnt信号或补充肾脏能量底物）提供了理论依据，同时提示G6Pase-β可能成为改善GSD-I代谢紊乱的新靶点。Kunal Pratap等作者的工作填补了GSD-I亚型机制研究的空白，对改善患者预后具有重要临床价值。