碳点修饰可降解中空MnO2通过胆固醇耗竭协同激活STING通路实现声动力-免疫治疗的级联增效

肿瘤免疫抑制微环境(TME)严重限制树突细胞(DC)成熟和T细胞毒性。中科院上海药物所团队创新性构建碳点(CDs)修饰的中空MnO2(H-MnO2)异质结，通过增强ROS生成诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，释放Mn2+激活cGAS-STING通路，协同CDs的胆固醇耗竭功能实现三重免疫激活，为克服TME免疫抑制提供了新型纳米平台。

　　

肿瘤免疫治疗面临的核心难题在于免疫抑制性肿瘤微环境(TME)会阻碍树突细胞(DC)成熟，并削弱细胞毒性T淋巴细胞的杀伤功能。尽管活性氧(ROS)诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)能激活抗肿瘤免疫，但TME中高浓度谷胱甘肽(GSH)和缺氧条件会显著中和ROS效应。更棘手的是，肿瘤细胞膜胆固醇过载还会物理性阻碍T细胞免疫突触形成。如何突破多重免疫抑制屏障，成为当前癌症免疫治疗的关键科学问题。

中国科学院上海药物研究所的研究团队在《Biomaterials》发表创新成果，首次将ROS触发的ICD效应、胆固醇耗竭和STING通路激活三大策略整合于单一纳米平台。研究人员以锆基金属有机框架(MOF)为模板合成中空MnO₂(H-MnO₂)，再通过异质结工程在其表面沉积具有胆固醇清除功能的碳点(CDs)，构建出CD@H-MnO₂多功能纳米系统。该体系通过超声触发级联反应：异质结增强的声动力效应产生大量ROS诱导ICD；响应性释放的Mn²⁺激活cGAS-STING通路促进DC成熟；CDs耗竭肿瘤细胞膜胆固醇增强T细胞毒性，最终实现三重协同免疫激活。

关键技术包括：Zr-MOF模板法制备中空MnO₂；碳点表面功能化修饰构建异质结；GSH响应性降解实验验证靶向释放特性；流式细胞术检测DC成熟标志物CD80/CD86；ELISA分析干扰素-β(IFN-β)分泌水平；膜胆固醇荧光探针定量检测等。

主要研究结果

1. 材料设计与表征：TEM显示H-MnO₂保留MOF的150nm空心结构，XPS证实Mn⁴⁺/Mn³⁺氧化还原对。CDs修饰后UV-vis吸收红移，电化学测试显示异质结使载流子分离效率提升3.2倍。

2. ROS生成增强机制：在10mM GSH条件下，CD@H-MnO₂的•OH产量比裸H-MnO₂高4.7倍，归因于：①异质结加速电子-空穴分离 ②MnO₂催化H₂O₂分解缓解缺氧 ③GSH消耗减少ROS清除。

3. 免疫激活效应：

• ICD诱导：超声处理后，CD@H-MnO₂组CRT暴露率(82.3%)显著高于对照组(P<0.01)。
• STING通路激活：释放的Mn²⁺使DC成熟率(CD80⁺/CD86⁺)达71.4%，IFN-β分泌量提升8倍。
• 胆固醇耗竭：CDs使肿瘤细胞膜胆固醇降低63%，T细胞杀伤效率提高2.1倍。

1. 体内抗肿瘤效果：4T1荷瘤小鼠模型显示，CD@H-MnO₂+US组原发性肿瘤完全消退，远端肿瘤抑制率89.7%，记忆T细胞比例(CD8⁺CD44⁺)较对照组高6.3倍。

这项研究开创性地将三大免疫调控策略集成于可降解纳米平台：①通过异质结工程增强ROS生成克服TME限制；②利用Mn²⁺的内源性STING激活特性避免外源激动剂的毒副作用；③CDs的胆固醇耗竭功能直击T细胞免疫突触障碍。该设计不仅为声动力-免疫联合治疗提供了新思路，其"降解-清除"特性还解决了无机纳米材料长期滞留的毒性隐患。特别值得注意的是，这种级联放大策略对转移瘤和免疫"冷"肿瘤具有重要转化价值，为下一代肿瘤免疫纳米药物开发指明了方向。