靶向B7-H3的VHH-Fc融合抗体A052：在胰腺癌模型中实现快速肿瘤富集的红外成像新策略

为解决IgG抗体因分子量大(160-180 kDa)导致肿瘤蓄积慢、外周毒性风险高的问题，研究人员开发了分子量仅82 kDa的VHH-Fc融合抗体A052。通过ELISA、流式细胞术和生物层干涉技术证实，A052对B7-H3的亲和力(KD=77.2 pM)显著优于临床阶段的hBRCA84D抗体(KD=8.13 nM)。PANC-1异种移植模型红外成像显示，A052-Cy5在注射后3小时即达到可见肿瘤背景比(TBR)，24小时峰值TBR达1.97，且维持时间长达144小时，为B7-H3靶向治疗提供了新思路。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，B7同源物3蛋白(B7-H3)作为新兴的免疫检查点分子，已成为诊断和治疗实体瘤的热门靶点。然而当前基于IgG抗体的靶向制剂面临巨大挑战——这些"分子巨无霸"(160-180 kDa)就像笨重的卡车，需要通过淋巴系统缓慢运输到肿瘤部位，不仅导致起效慢，更因长期滞留外周循环而增加毒性风险。更棘手的是，在漫长的运输过程中，抗体偶联药物(ADC)或放射性药物偶联物(RDC)的有效载荷可能提前脱落，犹如运输途中不断泄漏的危化品。

为破解这一难题，中国药科大学等机构的研究人员另辟蹊径，从羊驼体内发现的纳米抗体(VHH)中获得灵感。他们巧妙地将纳米抗体的可变区(VHH)与IgG1的Fc段融合，创造出兼具"小快灵"和"稳准狠"特性的新型抗体A052。这项发表在《Bioorganic 》的研究表明，这个仅82 kDa的"精兵强将"不仅保持了完整抗体的基本结构，更展现出惊人的肿瘤靶向能力。

研究人员运用噬菌体展示技术筛选B7-H3特异性纳米抗体，通过基因工程构建VHH-Fc融合蛋白。采用ELISA、流式细胞术和生物层干涉技术评估抗体亲和力，并建立PANC-1胰腺癌异种移植模型，用Cy5标记抗体进行红外动态成像，定量分析肿瘤背景比(TBR)。

结构设计与特性分析

A052采用独特的二聚体结构，每条单链包含VHH域和IgG1的Fc域，通过Fc段二硫键形成稳定二聚体。与临床阶段的hBRCA84D(IgG抗体)相比，A052的EC₅₀值降低10倍，结合亲和力(KD=77.2 pM)提高100倍，展现出超强的靶向捕获能力。

体内分布特性

在PANC-1模型中，A052-Cy5表现出令人惊艳的"闪电战"特性：注射后3小时即达到有效TBR，24小时达峰值1.97，并维持TBR>1.5长达144小时。而hBRCA84D-Cy5仅在48-110小时间达到TBR=1.5，如同"慢火车"与"高铁"的差距。

分子大小优势

研究证实，80 kDa左右的分子量是理想平衡点：既避免<60 kDa分子的快速肾脏清除，又显著优于IgG的肿瘤渗透性。A052恰好处在这个"黄金区间"，其肿瘤富集速度是IgG的25倍，为ADC/RDC开发提供了理想载体。

这项研究开创性地证明，VHH-Fc融合抗体兼具纳米抗体的高渗透性和IgG的长效滞留特性。A052的快速肿瘤蓄积特性可显著降低外周毒性风险，其简单的原核表达系统更利于工业化生产。该策略为突破肿瘤靶向治疗的"递送瓶颈"提供了新范式，不仅适用于B7-H3靶点，更为其他靶点的抗体工程提供了普适性方案。未来，基于该平台的ADC/RDC开发有望实现"精准快"的治疗突破，让抗癌药物像"智能导弹"般直捣黄龙。