空间转录组学解析多发性骨髓瘤骨髓微环境的空间异质性

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)骨髓微环境异质性难题，通过空间转录组技术(ST)对21例患者（含7例癌前病变、10例新诊断MM）骨髓活检样本进行5,001基因表达分析，首次揭示MM中存在空间限制性浆细胞亚群及差异显著的微环境组成，颠覆了"单一微环境支持肿瘤扩增"的传统认知，为个体化治疗提供新思路。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大恶性肿瘤，其进展始终与骨髓这个"土壤"密切相关。尽管已知骨髓微环境(Bone Marrow Microenvironment, BME)在MM发生发展中起关键作用，但长期以来科学家们面临两大困境：一是传统单细胞测序技术丢失了关键的空间位置信息，二是普遍假设存在"通用型"促癌微环境。这种认知局限严重阻碍了精准治疗策略的开发。

研究人员采用突破性的亚细胞级空间转录组技术(Spatial Transcriptomics, ST)，结合优化的骨髓活检样本库方法，对21例人类骨髓穿刺样本（包括健康对照、7例意义未明单克隆丙种球蛋白病[MGUS]癌前病变患者和10例新诊断MM患者）进行5,001基因的空间表达谱分析。这项发表在《Blood》的重要研究首次绘制出MM骨髓微环境的"分子地图"，揭示了令人惊讶的空间异质性特征。

关键技术包括：1）亚细胞分辨率空间转录组(ST)平台；2）优化的骨髓穿刺活检冻存方法；3）21例临床样本队列（含MGUS、新诊断MM及对照）；4）5,001基因表达矩阵的空间解析算法。

【主要发现】

1. 浆细胞生态系统的空间重构

   通过ST技术成功识别出健康、癌前病变和活动性MM样本中特征明确的浆细胞群体。在新诊断MM样本中，50%（5/10）存在显著的空间限制性浆细胞亚群，这些亚群呈现独特的基因表达特征。

2. 骨髓微环境的显著异质性

   分析显示造血和基质微环境组成在新诊断MM样本间存在显著差异。更令人意外的是，同一活检样本内不同空间位置的微环境特征也存在明显变异，这种现象在含有空间限制性浆细胞亚群的样本中尤为突出。

3. 微环境-肿瘤互作新模式

   数据否定了"通用型微环境支持肿瘤扩增"的假说，证明MM亚群能够塑造特异性微环境。这种变异既存在于患者间，也表现于同一患者的不同解剖位置，提示微环境调控具有高度情境依赖性。

这项研究从根本上改变了人们对MM骨髓微环境的认知：首先，空间限制性浆细胞亚群的发现为解释治疗耐药提供了新机制；其次，微环境的高度异质性提示需要开发空间分辨的诊断工具；最后，不同MM亚群塑造特异性微环境的能力，为开发微环境靶向疗法提供了理论依据。这些发现将推动MM治疗从"一刀切"模式向空间生物学指导的个体化策略转变。