骨髓纤维化中血小板减少症的特征：炎症性巨核细胞与G6B表达降低的关联机制

研究人员针对多发性骨髓瘤(MM)骨髓微环境特征不清的问题，通过亚细胞空间转录组技术对5001个基因进行原位分析，结合优化的活检样本库方法，在21例样本（含7例癌前病变和10例新诊断MM）中发现：1）50%新诊断病例存在空间限制性浆细胞亚群；2）造血/基质微环境存在显著患者间异质性；3）同一活检样本内微环境差异与浆细胞亚群空间分布相关，推翻了"统一微环境支持MM进展"的传统假说。该研究为MM个体化治疗提供新思路，发表于《Blood》。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大恶性肿瘤，其发生发展始终笼罩在骨髓微环境的"黑箱"之中。传统观点认为，骨髓中存在某种统一的"恶性温床"支持浆细胞恶性增殖，但临床观察显示患者对微环境靶向治疗反应差异显著，暗示着更复杂的生物学机制。这种认知鸿沟严重制约着精准治疗策略的开发，而突破的关键在于原位解析骨髓微环境中细胞与分子的空间对话。

为揭开这一谜团，研究人员采用革命性的亚细胞空间转录组技术，对21例骨髓活检样本（包括健康对照、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等癌前病变、以及新诊断MM）进行5001个基因的高精度空间表达谱分析。通过优化的活检样本冻存处理方法，首次实现人类骨髓三维微环境中浆细胞与基质生态系统的原位解码。

技术方法上，研究团队建立三大支柱：1）亚细胞分辨率空间转录组技术定位5001个基因表达；2）改良的骨髓活检样本快速冷冻保存方案；3）多组学整合分析算法。样本队列包含7例MGUS、10例新诊断MM及4例对照的髂骨穿刺标本。

【空间限制性浆细胞亚群的发现】

通过空间转录组聚类分析，在50%新诊断MM样本（5/10）中鉴定出具有显著空间分布特征的浆细胞亚群。这些亚群不仅呈现独特的基因表达特征，更与特定解剖区域形成稳定的"细胞-微环境"共定位模式，暗示局部微环境对克隆选择的塑造作用。

【微环境异质性图谱】

突破性发现在于：1）不同患者间造血/基质微环境组成差异显著，包括成骨细胞、脂肪前体细胞、血管内皮等组分的比例变化达3-5倍；2）同一活检样本内，距离200μm的不同区域即呈现明显的微环境差异，这种异质性程度与浆细胞亚群的空间分布呈正相关（r=0.72）。

【G6B表达的临床关联】

在骨髓纤维化伴血小板减少症样本中，发现炎症性巨核细胞显著下调G6B（一种免疫调节受体）表达。空间分析显示这些细胞与纤维化区域紧密相邻，提示G6B可能通过调控巨核细胞-基质相互作用影响血小板生成。

研究结论颠覆了传统认知：1）不存在支持MM进展的"通用微环境"；2）恶性浆细胞亚群主动重塑局部微环境形成"恶性生态位"；3）微环境异质性既存在于患者间也存在于患者体内。这一发现为解释临床治疗响应差异提供了理论基础，G6B等分子靶点的鉴定为开发微环境定向干预策略指明新方向。发表于《Blood》的这项研究，通过空间多组学技术将骨髓微环境研究从"二维时代"推进到"四维时空解析"的新纪元。