转座元件作为PARPi诱导合成致死的新靶点：靶向PcG突变血液癌的表观遗传治疗新策略

针对PcG表观调控因子（EZH2/ASXL1）突变血液肿瘤缺乏有效疗法的难题，研究人员通过构建小鼠模型和患者样本分析，发现转座元件（TEs）再激活导致DNA损伤应答异常，首次揭示PARP抑制剂（PARPi）通过靶向TE生命周期实现合成致死的创新机制，为血液肿瘤治疗提供全新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，EZH2和ASXL1等polycomb-group（PcG）表观调控因子的功能缺失突变（LoF）犹如打开了潘多拉魔盒——这些突变常见于髓系和淋巴系肿瘤，且伴随极差的临床预后。传统小分子抑制剂对这些"表观遗传开关"的失灵束手无策，而疾病模型的匮乏更让治疗研发举步维艰。更令人沮丧的是，当这两个关键调控因子同时发生突变时，肿瘤细胞的恶性程度会呈几何级数增长。

研究人员通过基因编辑技术构建了Asxl1/Ezh2双敲除的小鼠造血干/祖细胞模型，这些小鼠不出意外地发展出与人类疾病高度相似的血液恶性肿瘤。深入研究发现，PcG蛋白的缺失会同时扰乱编码基因和非编码基因组，导致转座元件（TEs）这个"基因组暗物质"大规模苏醒。这些跳跃的DNA序列不仅引发基因组地震般的DNA损伤应答（DDR），更意外地暴露了肿瘤细胞的阿喀琉斯之踵——它们对PARP抑制剂（PARPi）表现出超乎寻常的敏感性。

研究团队采用患者原代样本和小鼠模型双轨验证的策略，发现PARPi能在Asxl1/Ezh2突变细胞中诱导灾难性的DNA损伤，显著延长疾病潜伏期。最令人称奇的是，逆转录酶抑制剂（RTIs）能特异性阻断这种合成致死效应，这揭示了一个前所未见的机制：PARPi的疗效依赖于靶向启动逆转录（TPRT）过程，通过干扰TE的生命周期实现精准打击。这与BRCAness相关的PARPi作用机制形成鲜明对比——后者主要依赖同源重组缺陷（HRD），且对RTIs完全不敏感。

关键技术方法包括：建立条件性基因敲除小鼠模型；采用全基因组转座元件表达谱分析；通过γ-H2AX foci检测等DNA损伤标志物评估；使用olaparib等PARPi进行体内外药效验证；对患者原代样本进行离体药物敏感性测试。

【PcG缺失引发TE再激活】染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）显示，Asxl1/Ezh2缺失导致H3K27me3修饰在全基因组范围重编程，特别是LINE-1等转座元件区域去抑制明显。单细胞RNA测序证实TE来源的嵌合转录本增加3-8倍。

【DNA损伤应答异常】免疫荧光检测发现突变细胞中γ-H2AX⁺ foci数量增加5倍，伴随53BP1₁等修复因子异常聚集。彗星实验显示PARPi处理后DNA尾矩增加70%。

【PARPi特异性敏感机制】药物筛选发现突变细胞对olaparib的IC₅₀降低至野生型的1/10。添加逆转录酶抑制剂（如nevirapine）可使PARPi耐药指数回升8倍，而HRD相关抑制剂无此效应。

【临床前疗效验证】移植瘤模型中，PARPi治疗组小鼠中位生存期延长2.3倍（p<0.001）。患者来源异种移植（PDX）模型显示完全缓解率达40%。

这项发表于《Blood》的研究颠覆了传统认知：首次证明表观遗传失调可通过重新激活远古病毒序列创造治疗靶点；揭示TE生命周期可作为合成致死的新靶标；建立RTIs敏感性作为区分表观遗传型与BRCAness型PARPi疗效的生物标志物。这不仅为PcG突变血液肿瘤提供了精准治疗路线图，更开创性地将"基因组暗物质"转化为治疗靶点的转化医学范式。