综述：解密阿尔茨海默病：分子机制、临床前模型及血脑屏障突破策略

这篇综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）的分子机制（Aβ沉积、tau蛋白磷酸化等）、临床前模型（转基因/化学诱导等）及血脑屏障（BBB）穿透策略（纳米载体/聚焦超声等），为开发新型诊疗方案提供多维度研究视角。

　　

神经退行性疾病的挑战者

在神经退行性疾病谱系中，阿尔茨海默病（AD）以其高发病率成为全球公共卫生的重要挑战。这种进行性神经退行性疾病以认知衰退、记忆丧失和突触功能障碍为特征，其复杂分子机制和血脑屏障（BBB）的阻碍效应使得有效治疗方案的开发举步维艰。

分子层面的致病密码

AD的发病机制涉及多重分子通路异常：胆碱能神经传递障碍导致乙酰胆碱（ACh）水平下降；β-淀粉样蛋白（Aβ）片段聚集形成老年斑；tau蛋白过度磷酸化产生神经原纤维缠结；线粒体功能障碍引发的氧化应激反应。最新研究还发现环状RNA（circRNA）可能通过调控细胞发育参与疾病进程。

临床前研究的利器

为模拟AD病理特征，研究者建立了三大类动物模型：化学诱导（如东莨菪碱）和损伤诱导模型可快速模拟认知障碍；Aβ灌注和链脲佐菌素（STZ）模型重现代谢异常；转基因动物（如APP/PS1小鼠）则能完整呈现疾病进展。斑马鱼模型因其神经系统保守性也日益受到重视。

突破血脑屏障的智慧

针对BBB的穿透难题，当前策略可分为侵入性和非侵入性两类。前者包括聚焦超声介导的药物递送、短暂屏障调控等技术；后者涵盖纳米载体（脂质体/树状大分子）、前药策略等创新方法。特别是表面修饰的纳米颗粒，通过受体介导转运显著提高了药物脑部富集度。

未来诊疗的曙光

尽管AD治疗仍面临巨大挑战，整合分子机制研究、先进动物模型和BBB穿透技术的多学科策略，正在为开发更精准的诊断方法和更有效的治疗方案开辟新途径。特别值得注意的是，纳米载体与生物靶向技术的结合，有望实现药物的精准脑部递送，为攻克这一世纪顽疾带来希望曙光。

胆碱能系统的关键角色

中枢胆碱能系统的损伤是AD典型病理特征。胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性降低导致乙酰胆碱合成不足，而乙酰胆碱酯酶（AChE）异常活跃加速神经递质降解，共同造成突触传递障碍。这种神经化学失衡直接关联着患者的认知功能缺损。

转基因模型的突破价值

转基因动物模型通过引入人类APP、PSEN1等致病基因，成功模拟了Aβ沉积和tau病变的时空演变规律。这些模型不仅重现了AD特征性病理改变，更为靶向治疗药物的筛选提供了理想平台，极大加速了临床前研究进程。

纳米技术的革新应用

在非侵入性递送系统中，纳米载体展现出独特优势：固体脂质纳米粒（SLN）能稳定包载疏水药物；纳米凝胶可实现刺激响应释放；聚合物纳米粒表面经TfR抗体修饰后，转运效率提升达300%。这些突破性技术正在改写BBB不可逾越的传统认知。