P2X7R通过NF-κB信号通路促进帕金森病模型中多巴胺能神经元铁死亡的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)中多巴胺能神经元(DNs)铁死亡的调控机制，通过MPP+/MPTP诱导的PD模型，首次揭示P2X7R通过激活NF-κB通路促进GPX4、FTH1下调及HO-1、Fe2+上调，导致神经元铁死亡。该发现为PD治疗提供了新靶点，论文发表于《Brain Research》。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征——黑质致密部多巴胺能神经元(DNs)的进行性丢失，至今仍是医学界亟待破解的谜题。尽管已知神经炎症和氧化应激参与其中，但驱动神经元死亡的具体分子机制尚未阐明。近年来，一种新型细胞死亡方式铁死亡(ferroptosis)引起关注，其特征性铁依赖的脂质过氧化现象在PD患者脑组织中已被观察到，然而调控这一过程的关键受体和通路仍不明确。

哈尔滨医科大学附属第一医院的研究团队在《Brain Research》发表的重要成果，首次揭示了嘌呤能受体P2X7R通过NF-κB信号通路调控铁死亡的新机制。研究人员采用MPP⁺诱导的PD细胞模型和MPTP诱导的小鼠模型，结合AAV介导的基因沉默技术，发现抑制P2X7R可显著提升抗氧化酶GPX4和铁储存蛋白FTH1水平，降低促氧化因子HO-1和游离Fe²⁺含量，从而减轻神经元损伤。更关键的是，研究证实NF-κB通路激活剂PMA能逆转P2X7R抑制的保护作用，确立了P2X7R-NF-κB-ferroptosis的级联调控轴。

研究主要采用四大关键技术：1) 建立MPTP诱导的PD小鼠模型和MPP⁺处理的细胞模型；2) 通过AAV载体递送P2X7R shRNA实现基因沉默；3) 采用Western blot和qRT-PCR检测TH、P2X7R、GPX4等关键分子表达；4) 通过SOD、GSH、MDA等指标评估氧化应激水平。

【P2X7R knockdown decreases dopaminergic neuron loss】部分显示，AAV介导的P2X7R沉默使MPTP小鼠黑质区TH⁺神经元数量增加42%，旋转行为改善率达58%。分子检测证实P2X7R抑制组GPX4蛋白水平升高2.3倍，FTH1提升1.8倍，而HO-1降低61%。

【Discussion】部分深入阐释了机制：P2X7R激活后通过促进NF-κB p65磷酸化，转录调控下游铁代谢相关基因。特别值得注意的是，使用NF-κB通路激活剂PMA处理后，原本受P2X7R抑制保护的神经元重新出现铁死亡特征，证实了该通路的枢纽地位。

这项研究的重要意义在于：1) 首次建立P2X7R-NF-κB-ferroptosis的分子调控网络；2) 发现P2X7R通过双重调控铁代谢（提升FTH1储存能力）和抗氧化防御（增强GPX4活性）发挥神经保护作用；3) 为开发靶向P2X7R的小分子抑制剂提供理论依据。如作者Yao Si所述，该发现不仅深化了对PD发病机制的认识，更为开发同时干预神经炎症和铁死亡的新型治疗策略开辟了道路。