2型糖尿病与阿尔茨海默病相关代谢物触发小鼠原代神经元差异性细胞内信号响应机制研究

为解决T2D(2型糖尿病)与AD(阿尔茨海默病)共病机制中神经炎症通路的认知空白，宾夕法尼亚州立大学医学院团队通过体外神经元刺激实验，揭示9种血脑屏障通透性代谢物对Akt、STAT5等16种细胞内信号蛋白的调控规律，发现MEK1/c-Jun与保护性代谢物、JNK/STAT5与致病性代谢物的特异性关联，并通过典型相关分析建立了IL-9/MCP-1细胞因子与细胞内信号网络的映射关系，为理解代谢异常驱动的神经退行进程提供了新视角。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)与2型糖尿病(T2D)的共病现象日益引发关注。流行病学数据显示，T2D患者发生AD的风险比健康人群高出60%，但两者间的分子桥梁始终迷雾重重。特别令人困惑的是，血脑屏障(BBB)完整性破坏后，哪些循环代谢物会穿透这道防线？它们又如何通过调控神经元内的信号网络，最终加速认知衰退？这些问题的解答，对开发早期干预策略具有关键意义。

宾夕法尼亚州立大学医学院(Penn State College of Medicine)的研究团队独辟蹊径，从代谢物-神经元互作的角度切入这一科学难题。他们筛选出9种具有明确BBB穿透能力的代谢物——包括致病相关的氨基己二酸、D-山梨醇，以及保护性的烟酰胺、L-色氨酸等，通过建立小鼠原代皮层神经元模型，结合Luminex多重检测技术，首次系统描绘了这些代谢物触发的细胞内信号图谱。相关成果发表在《Brain Research》上，为理解代谢异常如何通过神经元内在信号通路加剧神经退行提供了实验依据。

研究采用三大关键技术：胚胎CD-1小鼠原代神经元分离培养技术实现神经元的体外模拟；300μM代谢物刺激72小时的处理方案平衡生理相关性与细胞活性；MAPK/SAPK与多通路磁珠试剂盒联用的Luminex平台实现16种信号蛋白（如Akt、JNK、STAT5等）的高通量检测。

2.1节通过层次聚类发现，致病性代谢物显著上调STAT5和Akt（q<0.10），而保护性代谢物激活MEK1和c-Jun。2.2节的PLS-DA多变量模型进一步揭示：MEK1在AD/T2D保护组中VIP评分>1，而STAT5/Akt在AD/T2D致病组中起主导作用。值得注意的是，JNK仅与T2D单独相关，暗示糖尿病特有通路可能独立于AD病理。

2.4节的典型相关分析(CCA)构建了细胞内信号与分泌因子的关联网络：STAT5和Akt与促炎因子IL-9呈正相关（r=0.656/0.523），而MEK1和c-Jun与保护性因子MCP-1负相关（r=-0.513/-0.696）。这种"细胞内信号-细胞因子"的耦合关系，为解释代谢物如何通过神经元内在重编程影响神经炎症提供了新机制。

讨论部分强调了三重突破：首次证实BBB通透代谢物可直接调控神经元内STAT5/Akt通路；发现MEK1-c-Jun轴可能是代谢保护的共同枢纽；建立的CCA模型为神经炎症研究提供了可推广的分析框架。局限性在于未纳入星形胶质细胞等神经免疫组分，且300μM浓度可能高估生理水平效应。未来研究可结合类器官模型和代谢组学，进一步验证这些信号节点在人体中的转化价值。

这项研究的意义在于，它不仅揭示了T2D相关代谢紊乱如何通过特定信号分子（如STAT5）"远程操控"神经元功能，更为开发阻断代谢物-神经信号串扰的干预策略提供了精准靶点。特别是MEK1抑制剂已用于癌症临床试验，其神经保护潜力的再发现，或为AD/T2D共病治疗带来意想不到的突破口。