SRSF10通过稳定SNORD46调控FOXO4 2'-O-甲基化影响胶质瘤脂质代谢与增殖的机制研究

本研究针对胶质瘤治疗中能量代谢重编程的难题，揭示了SRSF10/SNORD46/FTSJ3/FOXO4信号轴的关键调控作用。研究人员通过多组学分析发现，SRSF10通过结合并稳定SNORD46，协同FTSJ3介导FOXO4 mRNA的2'-O-甲基化修饰，进而抑制ACLY和FASN等脂质代谢相关基因转录，为胶质瘤靶向治疗提供了新策略。该成果发表于《Cellular Signalling》，具有重要转化医学价值。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其治疗面临两大困境：一是肿瘤细胞的侵袭性生长特性导致手术难以彻底清除，二是能量代谢重编程使得肿瘤细胞对常规治疗产生抵抗。其中，脂质代谢异常作为肿瘤细胞的"能量补给站"，近年来成为研究热点。但调控胶质瘤脂质代谢的关键分子机制尚未阐明，这严重制约了靶向治疗策略的开发。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要研究，首次揭示了RNA结合蛋白SRSF10通过稳定小核仁RNA SNORD46，调控FOXO4转录因子的2'-O-甲基化修饰，进而影响胶质瘤脂质代谢和细胞增殖的分子机制。该研究采用临床样本分析、基因表达数据库挖掘、体外细胞模型和动物实验相结合的策略，运用qPCR、Western blot、RNA免疫共沉淀(RNA-IP)、甲基化RNA免疫沉淀(MeRIP)和染色质免疫共沉淀(ChIP)等关键技术，对来自医院的胶质瘤组织样本进行了系统研究。

【临床标本分析】研究发现胶质瘤组织中SRSF10、SNORD46和FTSJ3表达显著上调，而FOXO4表达下调，这种表达模式与肿瘤恶性程度呈正相关。

【SRSF10调控机制】实验证实SRSF10通过直接结合SNORD46增强其稳定性，敲低SRSF10或SNORD46均可抑制胶质瘤细胞增殖和脂质代谢。机制上，SNORD46作为"分子向导"招募甲基化转移酶FTSJ3，促使FOXO4 mRNA发生2'-O-甲基化修饰。

【FOXO4功能解析】甲基化修饰导致FOXO4蛋白表达下降，解除其对ACLY和FASN等脂质代谢关键基因的转录抑制，从而促进肿瘤细胞脂质合成和增殖。ChIP实验证实FOXO4可直接结合ACLY和FASN基因启动子区。

【讨论与结论】该研究首次构建了"SRSF10-SNORD46-FTSJ3-FOXO4"调控轴，阐明RNA甲基化修饰通过影响转录因子功能调控肿瘤代谢的新机制。这不仅为理解胶质瘤发生发展提供了新视角，更提示靶向RNA甲基化修饰可能成为胶质瘤治疗的新策略。研究者特别指出，针对该通路开发的抑制剂可能具有双重效应：既可直接抑制肿瘤增殖，又能通过阻断脂质代谢"饿死"肿瘤细胞。该成果为开发基于代谢干预的胶质瘤联合治疗方案奠定了理论基础。