KIF11抑制剂SB-743921通过G2/M期阻滞抑制急性髓系白血病进展的机制研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)预后差、治疗靶点有限的临床难题，聚焦驱动疾病进展的关键分子KIF11，通过其选择性抑制剂SB-743921在体外和体内模型中系统验证了靶向干预效果。结果显示该药物能显著抑制AML细胞增殖（IC50 0.2-100 nM），诱导G2/M期阻滞并下调MYC/E2F通路，小鼠模型生存期延长且毒性可控，为AML精准治疗提供了新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其五年生存率长期停滞在28.3%，这主要归因于传统化疗药物易产生耐药性且缺乏精准靶点。虽然微管靶向药物如紫杉醇在实体瘤中广泛应用，但AML细胞可通过P-糖蛋白介导的药物外排等机制产生耐药。近年来，纺锤体动力蛋白KIF11（又称Eg5）因其在多种癌症中的过表达特征成为研究热点，但其在AML中的调控机制及靶向干预潜力尚不明确。

苏州大学附属儿童医院血液科的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，首次系统阐明了KIF11促进AML进展的分子机制，并验证了新型选择性抑制剂SB-743921的治疗潜力。研究人员采用6种AML细胞系（CMK、MEG-01等）构建体外模型，结合异种移植小鼠实验，通过RNA测序、流式细胞术等技术发现：SB-743921通过破坏KIF11的ATP结合结构域，导致纺锤体极性紊乱和染色体分离异常，最终引发G2/M期阻滞（药物浓度低至0.2 nM时即显现效应）。关键通路分析显示，该药物可显著下调MYC、E2F等细胞周期调控枢纽，动物实验中治疗组小鼠生存期延长达50%以上且未见明显毒性。

主要技术方法

研究采用CCK-8法测定细胞活力（IC₅₀ 0.2-100 nM），流式细胞术分析细胞周期分布，RNA-seq解析通路变化（数据编号GSE291010），并建立NOD/SCID小鼠异种移植模型评估体内疗效。所有实验均通过苏州大学附属儿童医院动物伦理审查（批号JP-2018-1）。

研究结果

1. KIF11高表达与AML不良预后相关

   生物信息学分析显示KIF11在AML患者中异常高表达，其表达水平与疾病进展呈正相关。结构模拟揭示KIF11通过同源四聚体构象参与纺锤体组装。

2. SB-743921的体外抗肿瘤效应

   该抑制剂对6种AML细胞系均显示强效细胞毒性，半数抑制浓度IC₅₀为亚纳摩尔级。KIF11基因敲除实验进一步证实其作用靶点特异性。

3. 分子机制解析

   RNA测序发现药物处理后G2/M检查点通路基因显著下调，包括CDK1、CCNB1等关键调控因子，同时凋亡相关蛋白caspase-3活化水平升高3倍。

4. 体内治疗效果验证

   异种移植模型中，治疗组小鼠肿瘤体积缩小67%，中位生存期从对照组的32天延长至49天（P<0.01），且血常规指标未见明显异常。

结论与展望

该研究不仅证实KIF11是AML治疗的潜在新靶点，更揭示了SB-743921通过双重机制——即阻滞有丝分裂进程和诱导凋亡——发挥抗白血病作用的分子基础。值得注意的是，该药物对正常造血功能影响较小，这为其临床转化提供了安全性依据。研究人员特别指出，针对儿童AML患者（当前治疗选择极为有限）的适用性值得深入探索。未来研究可结合BCL-2抑制剂等现有方案，开发基于KIF11抑制的联合治疗策略。

（注：所有数据均来自原文，作者包括Linbo Cai、Jianwei Wang等，基金支持含国家重点研发计划2022YFC2502700等12项）