P300/ETV4-WDR4-m7G-SPP1轴通过m7G介导的mRNA稳定化和自噬抑制促进结直肠癌进展

本研究针对结直肠癌（CRC）预后差、治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了P300/ETV4-WDR4-m7G-SPP1信号轴的全新致癌机制。研究人员通过多组学分析结合体内外实验，发现组蛋白乙酰转移酶P300与转录因子ETV4通过H3K27ac表观遗传修饰激活WDR4表达，进而通过m7G甲基化稳定促癌因子SPP1 mRNA，同时抑制自噬过程，最终驱动CRC增殖转移。该研究为CRC诊断提供了WDR4这一潜在生物标志物，并为靶向RNA表观修饰的抗癌策略奠定理论基础。

　　

结直肠癌（CRC）作为全球发病率前三的恶性肿瘤，近年来呈现年轻化趋势，尤其在中国等发展中国家，随着生活方式西化和人口老龄化，其疾病负担日益加重。尽管手术和靶向治疗取得进展，晚期患者5年生存率仍不理想，这主要归因于肿瘤异质性和耐药机制尚未完全阐明。其中，RNA表观遗传修饰（如m⁷G）如何调控CRC进展，以及其上游信号网络如何整合环境与遗传因素，成为当前研究的空白领域。

南华大学附属南华医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，系统解析了WD重复结构域蛋白4（WDR4）通过m⁷G甲基化驱动CRC的分子机制。研究人员首先通过TCGA和GEO数据库筛选发现WDR4在CRC组织显著高表达，随后采用70对临床样本验证其与不良预后的相关性。通过CRISPR/Cas9基因编辑构建WDR4敲除模型，结合RNA免疫共沉淀（RIP）和m⁷G甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP），揭示了WDR4通过m⁷G修饰稳定SPP1 mRNA的分子开关作用。此外，染色质免疫共沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验证实P300/ETV4复合物通过H3K27ac组蛋白修饰激活WDR4转录。

在"Elevated WDR4 expression in clinical CRC specimens and cell lines correlates with poor prognosis"部分，研究显示WDR4在CRC组织表达量是癌旁的3.2倍（P<0.001），且高表达患者总生存期缩短42%。体外实验表明，WDR4敲除使HCT116细胞增殖率下降61%，迁移能力减弱73%，同时自噬标志物LC3-II/LC3-I比值上升2.8倍。

"Discussion"部分强调该研究首次阐明P300/ETV4-WDR4-m⁷G-SPP1轴的级联调控机制：组蛋白乙酰转移酶P300与转录因子ETV4形成复合物，通过增强WDR4启动子区H3K27ac修饰（3.5倍富集）上调其表达；WDR4进而催化SPP1 mRNA 5'端m⁷G甲基化，使其半衰期延长至对照组的2.3倍；高表达的SPP1（骨桥蛋白）通过抑制自噬体形成（P62积累达4.1倍）促进肿瘤进展。

该研究的突破性在于将表观遗传调控（P300/ETV4）、RNA修饰（m⁷G）和细胞自噬三大前沿领域有机串联，不仅为CRC分子分型提供新标志物（WDR4 AUC=0.86），更提出靶向m⁷G甲基化或P300/ETV4转录复合物的治疗新策略。作者Xiaojun Deng等特别指出，基于m⁷G抑制剂联合自噬诱导剂的"合成致死"疗法，可能成为克服CRC化疗耐药的有效途径。