HMGB2通过调控ROS-TLR4-NF-κB通路介导主动脉夹层中平滑肌细胞焦亡的机制研究

主动脉夹层（AD）的发病机制中，炎症与细胞死亡机制的交联仍是未解难题。本研究聚焦高迁移率族蛋白B2（HMGB2）如何通过激活活性氧（ROS）-TLR4-NF-κB信号轴驱动血管平滑肌细胞焦亡（pyroptosis），揭示其在AD进展中的关键作用。研究人员通过临床样本分析、小鼠模型构建及体外细胞实验，证实HMGB2通过双重调控线粒体功能障碍和炎症通路加剧血管损伤，为AD的靶向治疗提供了新思路。

　　

主动脉夹层（AD）作为心血管系统的"隐形炸弹"，其发病机制中炎症与细胞死亡的复杂互作一直是研究难点。尽管已知凋亡（apoptosis）参与AD进程，但近年来发现的焦亡（pyroptosis）——这种伴随强烈炎症反应的程序性细胞死亡方式，在AD中的作用仍待阐明。更引人关注的是，高迁移率族蛋白家族成员HMGB2在免疫调控中表现活跃，但其是否通过调控焦亡参与AD发病尚属空白。

福建医科大学附属协和医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了HMGB2通过ROS-TLR4-NF-κB通路调控血管平滑肌细胞焦亡的关键机制。研究人员采用多维度研究策略：收集临床AD患者升主动脉标本进行组织学分析；构建主动脉特异性过表达HMGB2的AD小鼠模型；利用血管紧张素II（Ang II）刺激的人主动脉血管平滑肌细胞（HAVSMCs）进行机制探索。

主要技术方法

研究整合临床样本队列（10例AD患者与10例健康对照）、转基因小鼠模型和细胞分子实验。关键技术包括：Western blot检测蛋白表达、免疫荧光示踪HMGB2亚细胞定位、线粒体膜电位与ROS检测、TLR4药理抑制实验等。

Increased HMGB2 expression and pyroptosis in aortic tissues

组织学分析显示AD患者主动脉中HMGB2表达显著升高，且发生特征性核质转位。焦亡标志物gasdermin D（GSDMD）剪切体、caspase-1活化片段及IL-1β水平同步增加，电镜观察到典型焦亡形态学改变。

HMGB2 exacerbates pyroptosis in experimental models

小鼠模型中，HMGB2过表达加速AD进展，伴随血管壁焦亡细胞比例增加2.3倍。体外实验证实Ang II刺激下，HMGB2通过促进线粒体ROS爆发（增加158%）和NADPH耗竭（降低62%）触发焦亡。

Mechanistic insights into ROS-TLR4-NF-κB axis

机制研究发现HMGB2沉默可使TLR4/NF-κB通路活性降低47%，而特异性TLR4抑制剂TAK-242能完全阻断HMGB2诱导的焦亡。线粒体功能分析显示HMGB2敲除可逆转Ang II导致的膜电位崩溃（恢复至对照组的82%）。

这项研究首次确立HMGB2作为连接氧化应激与炎症性细胞死亡的关键分子节点。其重要意义在于：①阐明HMGB2通过"线粒体ROS-TLR4-NF-κB"级联反应驱动血管平滑肌细胞焦亡的分子机制；②提出检测主动脉HMGB2表达可作为AD早期诊断的生物标志物；③为开发靶向HMGB2的小分子抑制剂提供理论依据。研究不仅填补了AD发病机制中"炎症-细胞死亡"调控网络的空白，更为研发兼具抗炎和细胞保护作用的AD治疗策略开辟了新途径。