c-Jun N末端激酶2（JNK2）在胆淤症中通过非实质肝细胞与肝细胞的差异保护机制解析

本研究针对胆淤症中细胞特异性调控机制这一关键问题，通过构建Jnk2Δhepa、Jnk2-/-及Jnk1Δhepa/2-/-等基因修饰小鼠模型，结合胆管结扎（BDL）实验和骨髓移植（BMT）技术，揭示了JNK2在非实质肝细胞（NPCs）中的保护性作用及其通过调控胆汁酸（BA）稳态和炎症反应影响胆淤症进程的分子机制，为靶向治疗提供了新思路。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其疾病发展往往呈现复杂的细胞类型特异性。在胆淤症这类胆汁流动障碍性疾病中，肝实质细胞与非实质细胞如何协同应对病理刺激，一直是学界亟待破解的谜题。尤其令人困惑的是，c-Jun N末端激酶（JNK）家族中JNK2亚型在不同细胞类型中似乎扮演着截然相反的角色——既是炎症反应的推手，又是细胞存活的守护者。这种"双面性"使得针对JNK通路的药物开发陷入两难：全面抑制可能削弱保护机制，而选择性干预又难以精准靶向致病细胞。

为破解这一难题，研究人员通过精巧设计的动物模型展开系列研究。采用胆管结扎（BDL）这一经典胆淤症模型，研究团队首先发现全局性Jnk2敲除（Jnk2^-/-）小鼠表现出比野生型更严重的肝损伤和纤维化，而肝细胞特异性Jnk2缺失（Jnk2^Δhepa）小鼠表型却相对温和。这一反差暗示JNK2在非实质肝细胞（NPCs）中可能具有独特保护功能。更引人注目的是，当研究人员构建Jnk1^Δhepa/2^-/-双基因修饰小鼠时，观察到了迄今为止最严重的胆淤症表型——包括剧烈的胆管反应、炎症风暴和纤维化爆发。

为追溯这一现象的细胞起源，研究团队采用骨髓移植（BMT）技术进行细胞谱系追踪。实验结果明确排除了骨髓来源细胞的主导作用，将关键调控角色定位在肝脏定居的非实质细胞群体。进一步的机制研究表明，JNK2通过双重调控机制维持肝脏稳态：在肝细胞中主要调控胆汁酸（BA）转运体表达，而在非实质细胞中则抑制过度炎症反应。这种细胞类型特异性的功能分工，解释了为何单纯靶向肝细胞JNK2不能完全模拟全局敲除的表型。

研究主要采用四大关键技术：1）多种组织特异性基因敲除小鼠（包括Jnk2^Δhepa、Jnk2^-/-和Jnk1^Δhepa/2^-/-）的构建与表型分析；2）胆管结扎（BDL）手术诱导胆淤症模型；3）骨髓移植（BMT）实验解析细胞来源；4）原代肝细胞培养结合hyper-IL6刺激的体外验证。

【背景与目的】部分揭示，细胞类型特异性机制决定胆淤症进展，研究聚焦JNK2在胆汁酸稳态和炎症调控中的差异功能。

【方法】部分显示，通过多基因修饰小鼠模型结合BDL干预，系统评估了肝损伤、炎症、胆汁酸代谢和纤维化等指标，并采用BMT技术进行细胞溯源。

【结果】部分有三项关键发现：其一，Jnk2^-/-小鼠比Jnk2^Δhepa表现出更严重的病理表型，提示NPCs中JNK2的保护作用；其二，Jnk1^Δhepa/2^-/-小鼠出现最严重的胆淤症特征，证实JNK1在肝细胞中的代偿功能；其三，BMT实验证实NPCs而非骨髓细胞驱动了Jnk1^Δhepa/2^-/-的表型恶化。

【结论】部分强调，JNK2在NPCs中通过抑制过度炎症发挥保护作用，同时调控肝细胞胆汁酸转运，这种细胞特异性功能分层为精准治疗胆淤症提供了新靶点。该研究创新性地揭示了同一激酶在不同肝脏细胞中的功能异质性，为开发细胞类型特异性JNK调节剂奠定了理论基础。论文发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，其发现不仅解释了既往JNK抑制剂临床试验中的矛盾结果，更为胆淤症等肝胆疾病的精准治疗提供了分子路线图。