女性PXR信号通路加剧乙醇性肝损伤的机制研究：基于人源化小鼠模型及人类ALD队列的证据

本研究针对酒精性肝病(ALD)存在显著性别差异的临床现象，揭示了孕烷X受体(PXR)在女性更易发生乙醇性肝损伤中的关键作用。研究人员通过建立人源化PXR(hPXR)小鼠模型，结合10天慢性-暴饮乙醇(NIAAA)模型，发现女性hPXR小鼠表现出最严重的肝毒性，并鉴定出PPARγ/FSP27β/CYP2B10等关键分子标志物。该成果为阐明ALD性别差异机制提供了新视角，发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》。

　　

在酒精相关肝病(ALD)研究领域，长期存在一个令人困惑的临床现象：女性饮酒者比男性更易发生肝损伤，且疾病进展更快。这种性别差异背后的分子机制一直未能阐明。作为人体重要的外源物感受器，孕烷X受体(Pregnane X Receptor, PXR)在肝脏解毒过程中扮演关键角色，但由于小鼠与人类PXR存在显著的配体特异性差异，传统动物模型难以真实模拟人类PXR的生物学功能。

为破解这一难题，研究人员建立了人源化PXR(hPXR)小鼠模型，采用10天慢性加暴饮乙醇(NIAAA)模型模拟人类饮酒模式。通过系统的肝脏病理学评估、蛋白质组学和转录组学分析，结合人类ALD患者的组织微阵列(TMA)验证，首次揭示了PXR信号通路在女性ALD发病中的独特作用。

研究主要采用以下关键技术：1) 人源化PXR转基因小鼠模型构建；2) NIAAA乙醇诱导肝损伤模型；3) 肝脏组织病理学评分系统；4) 全基因组微阵列转录谱分析；5) 人类ALD队列的肝脏组织mRNA检测和TMA分析。

背景与目的

研究团队首先指出，虽然已知PXR参与ALD进程，但其在性别差异中的作用机制尚不明确。由于物种差异导致传统小鼠模型局限性，建立hPXR模型成为解决这一问题的关键。

方法

实验设计严谨地区分了野生型(WT)和hPXR小鼠的性别差异反应。通过乙醇诱导模型，研究人员系统评估了肝损伤标志物、组织病理变化，并采用微阵列技术进行全基因组表达谱分析。

结果

研究发现女性hPXR小鼠对乙醇最为敏感，表现为最严重的肝损伤。转录组分析鉴定出442个乙醇特异性调控基因，其中PPARγ信号通路异常激活最为显著——其靶基因FSP27/CIDEC表达量激增31倍，肝脏特异性异构体FSP27β甚至升高66倍。同时，CAR/PXR的经典靶标CYP2B10以及促炎因子TNFRSF12A和FGF21均显著上调。这些发现在人类ALD队列中得到验证：女性患者肝脏中CIDEC表达增加13.8倍，CYP2B6(人类CYP2B10同源基因)升高3.7倍。

结论

该研究首次证实hPXR转基因小鼠能有效模拟人类ALD的性别差异特征，揭示PXR通过调控PPARγ/FSP27β通路加剧女性乙醇性肝损伤的分子机制。这不仅为理解ALD性别差异提供了新视角，也为开发性别特异性治疗方案提供了潜在靶点。发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的这项成果，标志着ALD性别差异研究取得了重要突破。

研究发现，在女性ALD患者中，PXR及其下游靶基因的异常激活可能导致更严重的脂质代谢紊乱和炎症反应。特别值得注意的是，FSP27β作为肝脏特异性脂滴包被蛋白，其过度表达可能直接促进肝细胞脂肪变性。这些发现为解释临床观察到的性别差异现象提供了分子层面的证据，也为开发针对女性ALD患者的精准治疗策略奠定了理论基础。