转录偶联修复在DNA交联损伤中的分子机制与临床意义

本文系统综述了转录偶联修复（TCR）通路对DNA-DNA交联（ICL）和DNA-蛋白质交联（DPC）的修复机制，揭示了CSB、SNM1A等关键因子在修复过程中的作用，阐明了与衰老和癌症治疗耐药性的关联，为靶向TCR通路的新型疗法提供了理论依据。

　　

研究背景
DNA损伤修复是维持基因组稳定的核心机制，其中转录偶联修复（Transcription-Coupled Repair, TCR）专门清除阻碍RNA聚合酶II（RNAPII）进程的损伤。尽管紫外线诱导的庞大损伤修复已被广泛研究，但内源性代谢物（如甲醛）或化疗药物导致的DNA交联损伤（如ICL和DPC）如何被TCR通路识别和修复仍存在重大知识空白。这类损伤不仅与科凯恩综合征（Cockayne Syndrome, CS）等早衰疾病相关，还直接影响化疗效果和肿瘤耐药性。

研究机构与方法
国外研究人员通过整合酵母双杂交筛选、荧光标记共定位、CRISPR基因编辑及高通量DPC-seq技术，系统分析了CSB、SNM1A等因子在ICL修复中的功能，并利用患者源性细胞模型和质粒报告系统验证了TCR通路的特异性。

研究结果

1. TC-ICL修复机制
   研究发现ICL修复依赖CSB与核酸酶SNM1A的相互作用，XPF-ERCC1在5'端切口后，SNM1A通过其外切酶活性消化交联区域。实验显示CSB缺失细胞对顺铂敏感性显著升高，证实TCR在非复制期细胞中的关键作用。

2. TC-DPC修复新范式
   与经典TCR不同，DPC修复不依赖DNA切除，而是通过CRL4^CSA泛素化交叉连接蛋白，经VCP/p97展开后由蛋白酶体降解。研究发现RPB1-K1268泛素化虽非必需，但CSA/CSB缺失会导致DPC清除缺陷。

3. 临床关联性
   甲醛诱导的DPC积累被证实是CS患者神经退行性变的主因，而TC-ICL修复缺陷与肿瘤细胞对交联剂（如丝裂霉素C）的耐药性直接相关。

结论与意义
该研究揭示了TCR通路在交联损伤修复中的分子多样性：ICL修复依赖核酸酶切除，而DPC修复采用蛋白降解策略。这一发现不仅解释了CS患者早衰与化疗耐药的分子基础，还为开发靶向TCR的增敏剂（如SNM1A抑制剂）提供了新方向。未来需进一步解析RNAPII停滞后的命运调控及不同交联结构的修复特异性。