Δ8-四氢大麻酚对肝脏细胞色素P450酶的抑制作用及其对药物代谢的影响研究

随着大麻使用增加，Δ8-THC因其法律模糊性日益流行，但其对药物代谢酶的影响尚不明确。本研究首次系统评估Δ8-THC及其代谢物对肝脏CYP450酶的抑制作用，发现Δ8-THC和11-OH-Δ8-THC可剂量依赖性抑制CYP2C9和CYP3A4活性，静态模型预测其与华法林、双氯芬酸等药物存在显著临床相互作用，为合理用药提供重要依据。

　　

随着美国等多地大麻合法化推进，大麻消费量持续增长，其成分与药物的相互作用成为公共卫生新课题。Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)作为Δ9-THC的结构类似物，因法律监管漏洞在限制地区迅速流行，12年级学生使用率已达11%。这种精神活性物质虽被宣传为"温和替代品"，但其对药物代谢关键酶——细胞色素P450(CYP)家族的影响从未被系统研究，而CYP酶负责代谢约75%的临床药物，任何干扰都可能导致治疗失败或毒性反应。

为填补这一知识空白，研究人员采用重组CYP过表达微粒体和混合供体人肝微粒体(HLM)体系，结合超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术，首次全面评估Δ8-THC及其代谢物11-OH-Δ8-THC和Δ8-THC-COOH对8种主要肝CYP酶的抑制作用。通过IC₅₀测定、Lineweaver-Burk动力学分析和静态模型预测，揭示了Δ8-THC可能引发的药物-药物相互作用(DDI)风险。

在材料与方法部分，研究通过以下关键技术展开：1) 构建V5标签标记的人源CYP过表达HEK293细胞微粒体系统，Western blot验证蛋白表达；2) 采用探针底物法测定酶活性，包括双氯芬酸(CYP2C9)、华法林(CYP2C9)和咪达唑仑(CYP3A4)等特征性代谢反应；3) 通过IC₅₀位移实验区分可逆与时间依赖性抑制；4) 运用非线性回归计算抑制常数K_i；5) 基于FDA指南建立静态模型预测体内DDI风险。

研究结果部分显示：

CYP抑制特征

Δ8-THC和11-OH-Δ8-THC在1-10 μM浓度下显著抑制CYP2C9和CYP3A4活性，其中Δ8-THC对CYP2C9介导的双氯芬酸4'-羟化(IC_50,u=0.07±0.01 μM)和华法林7'-羟化(IC_50,u=0.20±0.03 μM)抑制最强。代谢物Δ8-THC-COOH无显著抑制作用。

抑制机制解析

Lineweaver-Burk分析揭示Δ8-THC对华法林代谢为竞争性抑制(共享Y轴截距)，对双氯芬酸和咪达唑仑代谢则为非竞争性抑制(共享X轴截距)，表明其结合位点具有底物特异性。IC₅₀位移实验证实所有抑制均为可逆性。

临床DDI预测

静态模型显示口服Δ8-THC(10-40 mg)可使双氯芬酸AUCR升高129-348%，华法林升高61-205%，咪达唑仑升高134-294%。吸入途径风险较低，仅高剂量(100 mg)使华法林AUCR达1.32。

讨论部分指出，Δ8-THC与Δ9-THC虽结构相似(仅双键位置差异)，但抑制谱显著不同：Δ8-THC特异性靶向CYP2C9/CYP3A4，而Δ9-THC还抑制CYP1A2/2B6/2D6等。这种差异可能源于细微结构变化导致的结合位点差异。特别值得关注的是，Δ8-THC对华法林的竞争性抑制可能显著增强抗凝效果，增加出血风险；而对CYP3A4的抑制可能延长咪达唑仑等药物的镇静时间。研究首次量化了Δ8-THC的DDI风险，为临床联合用药提供警示——尤其在使用NSAIDs、抗凝剂和镇静剂时需谨慎。未来需开展临床研究验证这些发现，并开发更精确的PBPK模型预测特殊人群(如儿童、孕妇)的相互作用风险。

该研究发表于《Drug Metabolism and Disposition》，为日益流行的Δ8-THC产品安全使用提供了首个系统性的药酶相互作用证据，填补了监管空白，对公共卫生政策制定和临床用药指南更新具有重要指导意义。