分子动力学模拟揭示个人护理品中新兴污染物与甲状腺素运载蛋白的结合机制及健康风险

本研究针对个人护理品中紫外线过滤剂(UVFs)和对羟基苯甲酸酯类(PBs)等新兴污染物(CECs)与甲状腺素运载蛋白(TTR)的相互作用机制，通过分子对接、分子动力学(MD)模拟和能量预测方法(MM-PBSA/SIE)，揭示了CECs通过CH-π、CH-HC和氢键作用诱导TTR构象变化的关键残基，为评估CECs健康风险和设计安全替代品提供原子层面依据。

　　

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随着个人护理产品(PCPs)的广泛使用，紫外线过滤剂(UVFs)和对羟基苯甲酸酯类(PBs)等新兴污染物(CECs)在环境水体、生物体甚至人体尿液中频繁检出。这些物质虽在环境中以ng/L~μg/L级浓度存在，却可能穿透血脑屏障和胎盘屏障，通过干扰甲状腺素运载蛋白(TTR)功能破坏甲状腺激素平衡，导致内分泌紊乱、胚胎脑发育异常等健康风险。尤其令人担忧的是，含苯甲酮结构的BP型UVFs和PBs在化妆品中广泛应用，但其与TTR相互作用的原子级动态特征尚不明确。

为揭示这一机制，研究人员采用分子对接、350 ns分子动力学(MD)模拟结合MM-PBSA(分子力学-泊松玻尔兹曼表面积)和SIE(溶剂化相互作用能)两种能量计算方法，系统研究了6种CECs(BP2、4DHB、BP、BP3四种UVFs及BzPB、MePB两种PBs)与TTR的相互作用。研究选取TTR-BP2复合物晶体结构(PDB ID: 5JIQ)为基础，通过AutoDock 4.2进行分子对接，使用Amber18软件包进行三次重复MD模拟，并利用ProDy软件进行主成分分析(PCA)。

3.1 TTR-CECs复合物的稳定性

RMSD分析显示CECs诱导TTR构象变化，结合后TTR主链波动达1.8-2.5 ?。RMSF结果表明B和B'亚基活性口袋附近残基(如Leu110、Ser117)柔性变化显著，β-折叠S4区域不稳定性与实验报道一致。

3.2 TTR-CECs复合物的能量计算

MM-PBSA计算显示结合自由能(ΔG_bind)排序为BP2(-10.85 kcal/mol)>4DHB>BzPB>MePB>BP>BP3(-8.11 kcal/mol)，与实验亲和力(K_d)高度吻合(R²=0.95)。范德华力(ΔE_vdW:-36.55~-25.89 kcal/mol)是主要驱动力，而极性溶剂化能(ΔG_PB)阻碍结合。SIE方法验证了该结论，揭示含苯甲酮结构的UVFs结合能与其羟基取代基数量和甲氧基存在相关。

3.3 稳定TTR-CECs复合物的关键残基

能量分解鉴定出B/B'-Leu17、Leu110、Ser117等关键残基。BP2通过B-Ala109羰基与羟基形成O…H-O键(-3.20 kcal/mol)，B-Leu110的CH-π作用贡献-2.69 kcal/mol；4DHB因羟基减少导致静电作用减弱；BP3因甲氧基空间位阻使其结合能最低。PBs中BzPB的苯环与B'-Leu110疏水作用(-1.29 kcal/mol)占主导。

该研究首次在原子尺度阐明CECs通过调控TTR关键残基构象产生健康风险的机制，发现羟基数量增加增强结合而甲氧基削弱相互作用的规律，为安全化妆品成分设计提供了重要理论依据。特别是证实CH-π、CH-HC和氢键网络在TTR-CECs识别中的核心作用，弥补了传统实验方法难以获取动态信息的不足。论文发表于《Emerging Contaminants》，其发现对完善CECs风险评估体系和开发低毒性PCPs成分具有重要指导价值。