BRAF V600E突变对MSI-H转移性结直肠癌患者免疫检查点抑制剂治疗预后的影响及临床意义

本研究针对dMMR/MSI-H mCRC患者中BRAF V600E突变对ICI疗效的影响这一临床难题，通过国际多中心回顾性分析909例患者数据，首次揭示该突变虽不影响整体PFS/OS，但在一线治疗中与继发耐药率显著相关（20% vs 11%），为PD1/CTLA4联合疗法优选提供循证依据。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域，微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的患者约占5%，这类患者对免疫检查点抑制剂(ICI)表现出显著敏感性。KEYNOTE-177和CheckMate-8HW等里程碑研究已证实，与传统化疗相比，PD1抑制剂单药或PD1/CTLA4联合疗法能显著改善患者预后。然而临床实践中仍存在两大痛点：约10-30%患者出现原发性耐药，20-30%产生继发耐药，且缺乏有效的预测标志物。尤其值得注意的是，dMMR/MSI-H患者中约30%携带BRAF V600E突变——这个在普通mCRC中仅占8-10%却与不良预后密切相关的突变，其在ICI时代的临床意义始终存在争议。

为解答这一关键问题，来自法国H?pital Européen Georges Pompidou等41个国际中心的研究团队开展了这项迄今为止最大规模的回顾性研究。该研究纳入2014-2023年间接受ICI治疗的989例dMMR/MSI-H mCRC患者，其中909例具有BRAF突变状态数据，通过多变量分析揭示了BRAF突变与ICI疗效的复杂关系。论文发表于《European Journal of Cancer》，为临床决策提供了重要循证依据。

研究采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 国际多中心数据采集（覆盖6个国家41个中心）；2) BRAF V600E突变状态检测（纳入标准必需项）；3) 采用RECIST标准评估治疗反应；4) 通过Cox比例风险模型进行生存分析；5) 重点分析一线治疗亚组的继发耐药率（定义为治疗6个月后进展）。所有统计分析均针对年龄、ECOG评分等关键变量进行校正。

【结果】

患者特征：在BRAF突变组（n=345，38%）中观察到显著差异：70岁以上患者占60%（野生型仅21%），女性比例62%（vs 42%），右半结肠癌87%（vs 60%），但肝转移率较低（31% vs 38%）。

总体生存分析：中位随访显示，BRAF突变组与野生型组在PFS（25.0 vs 41.5个月，adjHR=0.97）和OS（55.1个月vs未达到，adjHR=0.98）无统计学差异，这一结果在所有治疗线次中保持一致。

一线治疗特异性发现：在一线接受ICI治疗的患者中，BRAF突变组继发耐药率显著升高（20% vs 11%，p=0.02）。特别值得注意的是，对于一线治疗6个月内获得疾病控制的患者，从该时间点起的PFS（adjHR=2.09）和OS（adjHR=2.80）在突变组明显缩短。

联合治疗优势：PD1/CTLA4双药联合治疗可消除BRAF突变的不良影响，突变组与野生型组预后差异不再显著。

【结论与意义】

该研究首次系统阐明了BRAF V600E突变在dMMR/MSI-H mCRC免疫治疗中的"双面性"：虽然不影响整体人群的生存获益，但在一线治疗场景下，该突变是继发耐药的重要风险因素（风险增加近1倍）。这一发现具有重要临床价值：

1. 为临床实践提供分层治疗依据：对BRAF突变患者，一线直接采用PD1/CTLA4联合疗法可能优于单药治疗；

2. 揭示肿瘤生物学特性与免疫治疗响应的复杂关系，提示BRAF突变可能通过改变肿瘤微环境促进免疫逃逸；

3. 填补了现有临床指南的空白，为MSI-H/BRAF突变这一特殊人群的精准治疗奠定基础。

   研究同时提出有待探索的新问题：BRAF突变导致继发耐药的具体分子机制，以及靶向-免疫联合策略在该人群中的应用前景，为后续转化研究指明方向。