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本研究针对转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)患者治疗困境，通过多中心真实世界研究评估了T细胞受体双特异性融合蛋白tebentafusp在HLA-A?02:01阳性患者中的疗效与安全性。研究纳入175例患者证实其安全性和20个月中位生存期，首次揭示持续治疗超越进展期的临床获益，为改善罕见肿瘤治疗策略提供重要循证依据。

　　

葡萄膜黑色素瘤(UM)作为成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其治疗困境在于约半数患者会发生转移，其中肝脏是主要转移部位。更严峻的是，一旦发生转移，患者一年内死亡率高达80%。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)革命性地改变了皮肤黑色素瘤的治疗格局，但对转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)患者效果有限，传统化疗的中位生存期仅约10个月。这种严峻形势下，tebentafusp作为首个获批的HLA-A^?02:01限制性T细胞受体双特异性融合蛋白，其真实世界疗效亟待验证。

来自EURACAN(欧洲罕见成人实体癌参考网络)四个核心中心——法国巴黎居里研究所、荷兰莱顿大学医学中心、波兰华沙玛丽亚·斯克沃多夫斯卡-居里国家肿瘤研究所和比利时布鲁塞尔圣卢克大学医院的研究团队，开展了这项迄今最大规模的真实世界研究。论文发表在《European Journal of Agronomy》，通过回顾性分析175例患者的临床数据，证实tebentafusp能为不同治疗线数的患者带来显著生存获益，并首次系统评估了治疗超越进展的临床价值。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2021-2025年间接受tebentafusp治疗的HLA-A^?02:01阳性mUM患者。通过收集基线特征、治疗反应(RECIST 1.1标准)和生存数据，采用Cox比例风险模型分析预后因素。关键技术包括标准化不良事件(CTCAE v5)评估、多变量生存分析和Kaplan-Meier曲线绘制。

【基线特征与安全性】

研究显示患者中位年龄64岁，58.9%基线乳酸脱氢酶(LDH)正常。18.3%患者出现3-4级不良反应，主要为皮疹(10.9%)和细胞因子释放综合征(2.9%)，无治疗相关死亡，证实tebentafusp安全性可控。值得注意的是，老年患者(≥70岁)的毒性发生率与年轻组无差异(15.4% vs 19.5%)。

【疗效与生存分析】

客观缓解率(ORR)为4.6%，疾病控制率(DCR)达51.4%。中位无进展生存期(PFS)4个月，中位总生存期(OS)达20个月，1年生存率63.6%。多变量分析揭示LDH升高(HR=2.88)和肝外转移(HR=1.64)是独立不良预后因素。特别值得注意的是，76例(43.4%)患者在RECIST进展后继续治疗，其中42%获得临床获益，包括1例完全缓解(CR)和1例部分缓解(PR)。

【治疗线数比较】

127例一线治疗与48例二线治疗患者相比，生存结局无显著差异(PFS 4 vs 3.5个月，OS 20 vs 18个月)，提示既往ICI或化疗不影响tebentafusp疗效。这与既往认为ICI可能耗竭T细胞而削弱后续疗效的假设相矛盾。

研究结论强调三个关键发现：首先，tebentafusp在真实世界展现出与临床试验一致的生存获益，验证其作为mUM标准治疗的可靠性；其次，年龄不应成为治疗限制因素，拓展了适用人群；最重要的是，约40%RECIST进展患者继续治疗可获得临床获益，挑战了传统疗效评估标准。

讨论部分深入剖析了当前治疗评估体系的局限性，指出RECIST 1.1标准可能低估tebentafusp的临床价值。研究人员建议结合循环肿瘤DNA(ctDNA)监测与影像学评估，并呼吁建立针对T细胞激活疗法的特殊评价体系。这项研究不仅为罕见肿瘤治疗提供了高级别循证依据，更启发了对肿瘤免疫治疗响应模式的新思考，为优化治疗策略指明了方向。