综述：萘酰亚胺-多胺偶联物：靶向抗癌治疗的新途径

这篇综述系统阐述了萘酰亚胺-多胺偶联物（Naphthalimide-polyamine conjugates）作为多机制抗癌剂的突破性进展，通过DNA嵌入（intercalation）、拓扑异构酶（Topo I/II）抑制和肿瘤微环境（TME）调控的三重协同作用克服耐药性。文章提出I-VII型结构分类框架，解析了C4位氯取代（如4-ClNAHSPD，Kb=1.7×104 M-1）和聚胺链工程对多胺转运体（PAT）靶向性的优化，并探讨了纳米载体（如Angiopep-2-Ti@FeAu）穿透血脑屏障（BBB）的策略。

　　

结构分类框架与构效关系

萘酰亚胺-多胺偶联物被系统划分为I-VII型结构。I型单萘酰亚胺（如BND-12）通过C₄位氯取代增强DNA结合力，其四亚甲基间隔链使肝癌模型转移抑制率达61.8%。III型双萘酰亚胺（如LU-79553）通过双重嵌入实现亚微摩尔级活性（IC₅₀≤0.32 μM），而V型苝二酰亚胺杂化体可稳定G-四链体。VII型萘二酰亚胺（如化合物23）通过双精胺共轭诱导线粒体ROS凋亡，寿命延长效果显著。

三重协同作用机制

DNA损伤：萘酰亚胺平面结构嵌入DNA碱基对，激活p53/γ-H₂AX通路，同时抑制PARP-1干扰修复。自噬调控：化合物22通过SSAT/Akt轴耗竭溶酶体多胺，导致cathepsin泄漏和caspase-8/-3激活。微环境重塑：抑制VEGF-A/MMP-9使转移灶减少83%，并通过HMGB1释放诱导免疫原性死亡（ICD）。

靶向递送突破

聚胺转运体（PAT）的肿瘤高表达特性被巧妙利用，如4-ClNAHSPD通过PAT内化效率提升2-9倍。纳米载体PAZA联合PARP抑制剂使肿瘤内药物积累增加164%，而Angiopep-2修饰的Ti@FeAu纳米粒实现脑胶质瘤靶向（富集量提升9.4倍）。

临床转化挑战与策略

尽管BND-12在临床前显示61.8%转移抑制率，但神经毒性（如早期类似物amonafide的骨髓抑制）仍需克服。解决方案包括：AI优化聚胺链构型、溶酶体靶向递送（如化合物26耗竭多胺逆转顺铂耐药）、以及STING激动剂纳米粒重塑免疫微环境。

未来方向

非凋亡死亡途径：如焦亡（pyroptosis）诱导；表观遗传调控：HDAC1/Topo II双抑制剂开发；跨屏障递送：LDLR介导的BBB穿透策略。通过整合结构创新与机制深度，该领域为精准肿瘤学提供了可扩展的设计范式。