姜黄素通过调控HSPD1和CALCOCO2诱导铜死亡抑制结直肠癌增殖及能量代谢的机制研究

针对结直肠癌(CRC)微环境复杂、耐药性强的临床难题，研究人员通过3D肿瘤模型与计算模拟技术，揭示姜黄素通过下调HSPD1和CALCOCO2表达抑制肿瘤增殖迁移，同时激活氧化应激诱导铜死亡(cuproptosis)的新型作用机制。该研究为CRC靶向治疗提供了双通路调控策略。

　　

结直肠癌作为全球发病率第三的恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境和显著的耐药性始终是临床治疗的巨大挑战。尽管手术和靶向治疗对早期患者有效，但晚期患者仍面临高复发率和治疗抵抗的困境。近年来，铜死亡(cuproptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，因其独特的铜离子依赖性线粒体损伤机制，为肿瘤治疗提供了新思路。与此同时，天然化合物姜黄素因其多靶点调控特性备受关注，但其与铜死亡的关联机制尚不明确。

四川省科技厅重点研发项目资助的研究团队通过创新性的多学科交叉方法，系统揭示了姜黄素通过双重机制抑制结直肠癌的作用原理。研究采用RKO细胞系构建2D/3D肿瘤模型，结合GSE41657数据集进行生物信息学分析，运用分子动力学模拟评估蛋白结合稳定性。关键实验技术包括：CCK-8检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、划痕实验评估迁移能力、免疫荧光观察蛋白定位、RT-qPCR验证基因表达，以及机器学习辅助靶点筛选。

【Curcumin inhibited proliferation and invasiveness】章节显示，30 μg/mL姜黄素可显著抑制3D肿瘤球体增殖(抑制率达62.3%)，同时使细胞迁移面积减少51.8%。活性氧(ROS)检测表明，姜黄素处理组荧光强度增强3.2倍，线粒体膜电位下降67.5%，证实其氧化应激诱导作用。

【Discussion】部分阐明，热休克蛋白HSPD1(Hsp60)作为线粒体稳态的核心调控因子，其下调导致线粒体蛋白错误折叠和ATP合成障碍(降低42%)。钙结合蛋白CALCOCO2则通过影响铜转运蛋白ATP7A的稳定性，使细胞内铜离子浓度提升2.8倍，触发铜死亡特征性病理改变——线粒体嵴断裂和磷脂代谢紊乱。分子对接显示，姜黄素与HSPD1的结合自由能达-20.25±1.57 kcal/mol，形成稳定的氢键网络。

该研究首次建立姜黄素-铜死亡-结直肠癌的调控轴，不仅为天然抗肿瘤药物开发提供理论依据，更创新性地提出通过同时靶向HSPD1和CALCOCO2克服肿瘤耐药性的联合治疗策略。发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》的这项成果，为开发低毒高效的结直肠癌治疗方案开辟了新途径。