HBHP通过特异性结合HMGB1-A盒抑制炎症反应改善肝纤维化的机制研究

本研究针对HMGB1介导的炎症反应在肝纤维化中的关键作用，通过构建CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型，发现七肽HBHP通过特异性结合HMGB1-A盒抑制NF-κB/Nrf2通路，显著减轻肝脏炎症和纤维化，为炎症相关肝病治疗提供新靶点。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化和肝癌的关键病理过程，其核心机制是炎症反应驱动细胞外基质（ECM）过度沉积。尽管已知高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过激活巨噬细胞和肝星状细胞（HSCs）促进纤维化，但如何靶向干预其信号通路仍是难题。深圳灵赋拓普生物科技的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表的研究，揭示了七肽HBHP通过特异性结合HMGB1的A盒结构域，阻断炎症级联反应的新机制。

研究采用CCl₄诱导的大鼠肝纤维化模型和LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞，结合分子对接技术，通过病理学分析、Western blot和qPCR等方法，系统评估了HBHP的抗纤维化效应。

HBHP改善肝纤维化病理特征

在CCl₄模型中，HBHP剂量依赖性减轻肝脏萎缩和腹水，组织学显示胶原沉积减少40%（Masson染色），血清ALT/AST水平显著下降。机制上，HBHP抑制HMGB1核转位，使NF-κB p65磷酸化水平降低2.3倍，同时上调抗氧化因子Nrf2和HO-1的表达。

靶向巨噬细胞-星状细胞轴

在体外实验中，HBHP与甘草酸（Glycyrrhizic acid）等效抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6分泌（降幅达60%），并通过降低ROS生成阻断巨噬细胞对HSCs的激活。共培养体系证实，HBHP使HSCs的α-SMA和Collagen I表达下调55%，TGF-β1信号减弱。

结构特异性结合机制

表面等离子共振（SPR）分析显示HBHP与HMGB1-A盒的亲和力（K_D=8.7 nM）显著高于B盒，分子对接揭示其关键结合位点为A盒的Lys²和Glu⁹残基。

该研究首次阐明HBHP通过结构特异性结合阻断HMGB1炎症通路的双重作用：既抑制NF-κB驱动的炎症因子释放，又激活Nrf2抗氧化通路。这不仅为肝纤维化提供了兼具抗炎和抗氧化功能的候选药物，更开创了以HMGB1-A盒为靶点的精准干预策略。研究获得国家自然科学基金（82174291）和深圳市科技计划（JCYJ20220531092209021）支持，相关技术已申请专利保护。