纳米化非瑟酮的分子对接与药效潜力研究：阿尔茨海默病治疗新策略

本研究针对阿尔茨海默病(AD)现有疗法副作用大、疗效有限的问题，通过纳米制剂技术提升黄酮类化合物非瑟酮(fisetin)的生物利用度，结合分子对接分析其与AChE、CRF1受体等靶点的相互作用，证实纳米化非瑟酮能显著改善Aβ(25-35)诱导的小鼠认知障碍，为AD靶向治疗提供新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病之一，每年吞噬着数百万家庭的记忆与温情。当前临床使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)如多奈哌齐(donepezil)虽能短暂缓解症状，却伴随着恶心、失眠等副作用，更无法阻挡疾病进程。更令人忧心的是，FDA近年批准的靶向Aβ单抗药物Aducanumab因疗效争议被迫退市，凸显了AD治疗领域的巨大空白。在这样的背景下，马来西亚玛拉工艺大学(Mara University of Technology)的研究团队将目光投向了天然黄酮类化合物——非瑟酮(fisetin)，这种存在于草莓、洋葱中的小分子虽具有抗氧化、抗炎等多重潜力，却因水溶性差(Log P=2.03)、口服生物利用度低(44.1%)而难以发挥疗效。

研究人员创新性地采用FDA批准的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米载体包裹非瑟酮，通过分子对接技术预测其与8个关键靶蛋白（包括乙酰胆碱酯酶AChE、多巴胺D₁/D₂受体等）的结合模式，并在Aβ_(25-35)诱导的AD小鼠模型中验证疗效。研究发表于《European Journal of Pharmacology》，为天然产物纳米化治疗神经退行性疾病提供了范式。

关键技术包括：1) SwissADME软件预测药物代谢性质；2) 分子对接分析非瑟酮与靶蛋白结合位点；3) 乳化-溶剂挥发法制备PLGA纳米颗粒；4) 行为学测试(Morris水迷宫等)评估认知功能；5) ELISA检测氧化应激指标(GPx、CAT等)。

分子对接揭示多靶点作用机制
研究发现非瑟酮能以中等至强结合力(-7.0至-9.5 kcal/mol)对接所有靶蛋白，尤其与5-HT_2A受体形成π-π堆叠作用，与AChE的催化活性中心(Ser203)形成氢键，这解释了其潜在的神经递质调节功能。

纳米制剂突破递送屏障
PLGA纳米颗粒将非瑟酮粒径控制在210.5±4.8 nm，包封率达82.3%，显著提升其穿越血脑屏障(BBB)的能力。透射电镜显示颗粒呈规则球形，X射线衍射证实药物以无定形态存在于载体中。

动物实验验证神经保护效应
在Aβ_(25-35)侧脑室注射的小鼠模型中，纳米非瑟酮治疗组较普通非瑟酮组更显著改善空间记忆（逃避潜伏期缩短58%），并降低海马区促炎因子IL-6水平达42%。Western blot显示tau蛋白磷酸化程度降低67%，提示其能同时干预AD两大病理特征。

讨论与展望
该研究首次系统阐明纳米化非瑟酮通过"多靶点-多通路"协同作用对抗AD的机制：既抑制Aβ毒性，又调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis)功能异常，还增强内源性抗氧化酶(GPx1、SOD)活性。值得注意的是，与已撤市的Aducanumab相比，这种植物源性纳米制剂兼具成本优势和安全性。未来研究需进一步明确其脑内药代动力学特征，但无疑为开发下一代AD治疗药物开辟了绿色合成的新路径。