Brusatol通过调控Nrf2/GCLC通路增强铁死亡治疗口腔鳞状细胞癌的机制研究

本研究针对脓毒症炎症调控机制不明的问题，聚焦METTL3介导的m6A甲基化修饰，通过临床样本、动物模型和细胞实验，首次揭示METTL3通过YTHDC1依赖性方式稳定SIRT1 mRNA，抑制HMGB1释放从而缓解脓毒症炎症反应，为靶向m6A修饰治疗炎症性疾病提供新策略。

　　

当机体遭遇感染时，免疫系统的过度反应可能引发脓毒症——这种被称为"免疫风暴"的致命综合征，每年导致全球约1100万人死亡。尽管诊疗技术不断进步，但脓毒症复杂的发病机制仍是医学界亟待破解的难题。近年来，科学家们将目光投向表观遗传学修饰，特别是RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，这种动态可逆的"分子开关"被认为在炎症调控中扮演关键角色。然而，作为核心甲基转移酶的METTL3（甲基转移酶样蛋白3）如何在脓毒症中发挥作用，始终是未解之谜。

来自陆军军医大学的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的最新研究，首次系统阐明了METTL3-m6A-SIRT1-HMGB1调控轴在脓毒症中的分子机制。研究人员采用多组学技术，通过临床脓毒症患者外周血单个核细胞（PBMCs）、LPS诱导的小鼠模型以及RAW264.7巨噬细胞系三层次研究体系，结合m6A-seq、RNA稳定性检测、基因过表达/干扰等关键技术，绘制出METTL3调控炎症的精确图谱。

【m6A修饰和METTL3表达水平在脓毒症患者和小鼠中下调】

研究发现，脓毒症患者和小鼠PBMCs中总RNA的m6A修饰水平显著降低，METTL3的mRNA和蛋白表达同步下降。体外实验证实，LPS刺激的RAW264.7细胞同样呈现METTL3表达下调，而METTL3过表达可显著抑制HMGB1的分泌，这种保护作用在METTL3特异性抑制剂STM2547处理后消失。

【METTL3通过SIRT1/HMGB1轴发挥保护作用】

动物实验显示，METTL3过表达显著提高脓毒症小鼠生存率，降低血清炎症因子水平。机制上，METTL3通过增加SIRT1（沉默信息调节因子1）mRNA的m6A修饰，促进YTHDC1（YTH结构域蛋白1）介导的mRNA稳定性，从而增强SIRT1对HMGB1（高迁移率族蛋白1）的去乙酰化抑制，阻断其胞外释放。

【讨论与结论】

该研究创新性揭示：METTL3通过m6A-YTHDC1依赖性机制稳定SIRT1 mRNA，形成METTL3-m6A-YTHDC1-SIRT1-HMGB1调控轴，这为理解脓毒症炎症失衡提供了新视角。特别值得注意的是，SIRT1作为NAD⁺依赖性去乙酰酶，其表达受m6A修饰调控的发现，拓展了表观遗传调控的维度。研究不仅为脓毒症治疗提供潜在新靶点（如开发METTL3激动剂），其揭示的RNA修饰-蛋白功能调控模式，对糖尿病、动脉粥样硬化等炎症相关疾病同样具有借鉴价值。正如通讯作者Zhiqiang Yuan教授强调，这项发现"为开发基于RNA表观遗传调控的精准抗炎策略奠定了理论基础"。