基于PPARγ信号通路调控的6-姜烯酚通过改善小胶质细胞极化表型发挥抗抑郁作用机制研究

本研究针对现有抗抑郁药物起效慢、副作用大等问题，通过CUMS抑郁模型结合PPARγ通路调控机制，首次系统阐明6-姜烯酚(6-gingerol)通过调节海马小胶质细胞M1/M2表型转化发挥抗抑郁作用，为开发新型抗炎型抗抑郁药提供理论依据。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，每年影响约5%的成年人群体，传统抗抑郁药如SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）存在延迟起效、易复发等局限。近年研究发现，神经炎症与抑郁症发生发展密切相关，其中小胶质细胞介导的促炎反应是核心环节。6-姜烯酚(6-gingerol)作为生姜主要活性成分，虽已知具有抗炎特性，但其抗抑郁机制尤其是对神经免疫调控的作用尚未阐明。

山东第一医科大学的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表研究，通过建立慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，结合行为学测试和分子生物学技术，首次揭示6-姜烯酚通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)信号通路，调控海马小胶质细胞从促炎M1型向抗炎M2型转化，从而改善抑郁样行为。该研究创新性证实天然产物通过免疫调节途径发挥抗抑郁作用的分子机制。

关键技术方法包括：1）CUMS抑郁模型构建与行为学评估（糖水偏好、悬尾/强迫游泳实验）；2）小胶质细胞表型标志物(Iba1⁺/CD86⁺/CD206⁺)免疫荧光检测；3）PPARγ通路抑制剂GW9662干预实验；4）ELISA检测炎症因子(IL-1β/IL-6/TNF-α)水平；5）Western blot分析PPARγ/NF-κB通路蛋白表达。

【6-Gingerol ameliorates depression-like behaviors】

研究发现CUMS模型小鼠出现典型抑郁样行为（糖水偏好降低57%，强迫游泳不动时间延长2.1倍），而6-姜烯酚（20/40 mg/kg）剂量依赖性改善这些症状，效果与阳性对照药吡格列酮相当。

【Microglial polarization regulation】

海马区免疫荧光显示，6-姜烯酚显著降低促炎M1型标志物CD86⁺细胞比例（从38.7%降至21.4%），同时增加抗炎M2型CD206⁺细胞（12.5%升至28.9%），并降低IL-1β水平达62%。

【PPARγ pathway involvement】

体外实验证实，6-姜烯酚通过上调PPARγ表达（1.8倍）抑制NF-κB活化，该效应可被GW9662完全阻断，表明PPARγ是其关键作用靶点。

该研究突破性地阐明6-姜烯酚通过"PPARγ-NF-κB"轴调控神经免疫稳态的新机制，不仅为抑郁症的炎症假说提供直接证据，更开创性地提出天然产物靶向小胶质细胞极化的治疗策略。相比传统抗抑郁药，6-姜烯酚具有多靶点、低毒性的优势，其40 mg/kg剂量组行为改善效果与临床常用药相当，但未观察到体重减轻等副作用。这些发现为开发新一代兼具抗炎和神经保护作用的抗抑郁药物奠定重要理论基础，尤其对青少年抑郁症患者具有潜在转化价值。研究同时提示，PPARγ激动剂与现有抗抑郁药的联用方案值得进一步探索。