6-姜酚通过调控PPARγ信号通路发挥抗抑郁作用的机制研究

本研究针对现有抗抑郁药物起效慢、副作用大等问题，通过CUMS抑郁模型和体外实验，首次系统揭示6-姜酚通过PPARγ通路调控小胶质细胞极化表型，剂量依赖性改善神经炎症和抑郁样行为，为开发新型抗抑郁药物提供了理论依据和潜在靶点。

　　

抑郁症作为全球第五大疾病负担，每年影响约5%的成人群体，尤其对青年人群造成严重危害。尽管现有基于单胺类神经递质理论的抗抑郁药（如SSRIs、SNRIs）广泛应用，但普遍存在延迟起效、疗效个体差异大以及副作用显著等问题。近年来，神经炎症机制在抑郁症发病中的作用日益受到重视，其中小胶质细胞介导的神经炎症反应与抑郁症状密切相关。山东中医药大学的研究人员聚焦天然活性成分6-姜酚，通过系统研究揭示了其通过PPARγ信号通路调控小胶质细胞极化的新型抗抑郁机制。

研究团队采用慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，结合糖水偏好、悬尾(TST)和强迫游泳(FST)等行为学测试，发现6-姜酚能剂量依赖性改善抑郁样行为。体外实验进一步证实，6-姜酚通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路，显著抑制促炎性M1型小胶质细胞活化，促进抗炎性M2型极化。该成果发表于《European Journal of Pharmacology》，为开发靶向神经炎症机制的新型抗抑郁药物提供了重要理论支撑。

【主要技术方法】

1. CUMS抑郁模型构建与行为学评估（糖水偏好、TST、FST）

2. 免疫荧光和流式细胞术检测小胶质细胞表型

3. 蛋白质印迹(WB)和实时定量PCR(qPCR)分析PPARγ通路相关分子

4. 体外小胶质细胞培养及药物干预实验

【研究结果】

1. 6-Gingerol ameliorates depression-like behaviors induced by CUMS in mice

   CUMS模型组小鼠表现出糖水偏好率显著降低（p<0.01），悬尾和强迫游泳不动时间延长（p<0.05）。6-姜酚干预后，中高剂量组行为指标改善程度与阳性对照药吡格列酮相当（p<0.01）。

2. 6-Gingerol attenuates neuroinflammation in the hippocampus

   免疫组化显示CUMS组海马区IBA-1⁺小胶质细胞数量增加2.3倍（p<0.001），6-姜酚治疗组M1标志物CD86表达下调57%（p<0.01），M2标志物CD206表达上调1.8倍（p<0.05）。

3. PPARγ mediates the regulatory effects of 6-gingerol on microglial polarization

   体外实验表明，PPARγ拮抗剂GW9662可完全阻断6-姜酚对M1/M2表型的调控作用（p<0.001）。WB检测显示6-姜酚使PPARγ蛋白表达增加2.1倍（p<0.01），下游NF-κB磷酸化水平降低63%（p<0.05）。

【结论与意义】

该研究首次阐明6-姜酚通过PPARγ/NF-κB轴调控小胶质细胞极化平衡，进而改善CUMS诱导的神经炎症和抑郁样行为。相较于传统抗抑郁药，6-姜酚具有天然产物毒副作用小的优势；相比速效抗抑郁药氯胺酮，又避免了成瘾性和致幻风险。研究不仅为抑郁症的神经炎症机制提供了新证据，也为开发基于PPARγ靶点的植物源抗抑郁药物奠定了理论基础。Fang-zheng Cheng等研究者建议，未来可进一步优化6-姜酚的给药方案，并探索其与其他PPARγ激动剂的协同效应。