线粒体功能障碍与纤维化疾病：从发病机制到间充质干细胞外泌体治疗新策略

针对纤维化疾病缺乏有效治疗手段的难题，研究人员系统探讨了线粒体功能障碍（包括线粒体自噬、氧化应激、动力学异常和mtDNA释放）与肺/肝/肾/皮肤纤维化的关联机制，总结了间充质干细胞外泌体通过改善线粒体功能治疗纤维化的最新进展，为靶向线粒体的抗纤维化治疗提供了新思路。

　　

纤维化作为多种慢性疾病终末期的共同病理特征，目前仍面临发病机制不明、治疗手段有限的重大挑战。据统计，全球约45%的死亡病例与器官纤维化相关，但现有治疗仅能延缓病程进展。近年来，被称为"细胞能量工厂"的线粒体(Mitochondria)被发现在纤维化进程中扮演关键角色——其功能紊乱不仅导致ATP生成不足，更会触发级联式细胞应激反应。这一发现为破解纤维化难题提供了全新视角。

研究人员在《Experimental Eye Research》发表的研究中，首次系统梳理了线粒体功能障碍与多器官纤维化的分子关联网络。通过分析近年来的突破性发现，揭示了线粒体自噬(mtophagy)、活性氧(ROS)失衡、融合/分裂(Fusion/Fission)异常和线粒体DNA(mtDNA)泄漏等四大核心机制如何驱动纤维化进程。特别值得关注的是，研究指出间充质干细胞(MSC)来源的外泌体(Exosomes)能通过递送功能性线粒体组分，显著改善纤维化模型的线粒体功能，这为开发无创治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法包括：1）采用人角膜上皮细胞体外培养模型建立纤维化研究体系；2）通过透射电镜和Seahorse能量代谢分析仪评估线粒体形态与功能；3）建立肺/肝/肾/皮肤纤维化动物模型验证治疗靶点；4）运用超速离心法分离鉴定MSC外泌体。

研究结果呈现三大发现：

1. 线粒体质量控制失衡：发现PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬缺陷导致受损线粒体累积，通过激活NLRP3炎症小体促进肝纤维化。

2. 氧化应激恶性循环：证实线粒体ROS过表达通过TGF-β₁/Smad3通路增强肌成纤维细胞活化，在肺纤维化中形成正反馈环。

3. 外泌体治疗新机制：阐明MSC外泌体携带的miR-21-5p可通过抑制PTEN/Akt通路改善肾小管上皮细胞线粒体膜电位(ΔΨ_m)。

讨论部分强调，该研究首次构建了"线粒体功能障碍-细胞命运决定-器官纤维化"的完整理论框架，突破性地证实外泌体介导的线粒体成分转移可逆转纤维化进程。这不仅解释了糖尿病角膜病变等纤维化疾病中能量代谢异常的核心地位，更为开发基于外泌体的"线粒体修复疗法"奠定了分子基础。作者建议未来研究应聚焦于优化外泌体载药技术，以实现特定线粒体靶点的精准调控。