DEK通过调控铁死亡介导多发性骨髓瘤对硼替佐米耐药的机制研究

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者对蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)耐药的临床难题，通过生物信息学分析和实验验证，首次揭示DEK癌基因通过调控铁死亡(ferroptosis)通路介导耐药的关键机制。研究人员发现DEK在耐药细胞系中高表达，其敲除可通过激活GPX4依赖的铁死亡途径显著增强BTZ敏感性，为逆转MM耐药提供了新靶点。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为第二常见的血液恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)的临床应用常因耐药性而受限。尽管新型免疫调节剂不断涌现，但多数患者最终仍面临治疗失败，这使得揭示耐药机制成为临床转化的关键瓶颈。上海长征医院海军军医大学的研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表的重要成果，首次将DEK癌基因与铁死亡通路联系起来，为破解这一难题提供了全新视角。

研究团队采用多组学联动的创新思路：首先通过GSE136725等8个GEO数据集筛选出359个差异基因，利用Lasso-Cox模型锁定DEK等8个核心耐药基因；随后建立BTZ耐药细胞株(RPMI-8226/R和U266/R)，通过CCK-8证实其IC₅₀提升5倍；结合铁死亡抑制剂Fer-1干预实验，发现DEK敲除可显著增加脂质ROS和Fe²⁺水平，同时下调GPX4蛋白表达。

DEK作为核心耐药基因的发现
通过分析GSE24080队列的554例MM患者数据，发现DEK高表达组总生存期显著缩短(HR>1)，ROC曲线显示其对耐药预测的AUC达0.807。在配对骨髓样本中，DEK mRNA水平较敏感组升高3.2倍，与CCLE数据库记录的KE-97等高耐药细胞系表达谱一致。

DEK调控耐药的功能验证
在构建的耐药细胞模型中，过表达DEK使RPMI-8226细胞存活率提升58%，而siRNA敲除使U266/R细胞死亡率增加2.3倍。流式细胞术证实该效应具有浓度依赖性，在100 nM BTZ处理下差异最显著(p<0.01)。

铁死亡通路的机制解析
研究首次发现DEK通过GPX4调控铁死亡：①DEK敲除细胞中BODIPY-C11荧光强度增加4.8倍，Fe²⁺浓度上升至12.3 μM/mg蛋白；②Western blot显示GPX4蛋白下调67%；③特异性抑制剂Fer-1可逆转72%的DEK敲除效应，而凋亡/坏死抑制剂无此作用。

这项研究不仅确立了DEK作为MM耐药的关键生物标志物，更揭示了铁死亡诱导在克服BTZ耐药中的治疗潜力。临床转化方面，DEK表达检测可辅助分层高危患者，而靶向DEK-GPX4轴的小分子药物开发可能成为突破耐药瓶颈的新策略。该发现为MM精准治疗提供了理论依据，相关机制也可能拓展至其他血液恶性肿瘤的研究中。