ZLY06通过AKT1/GSK3β/CD36轴调控肝脂代谢紊乱的机制解析及AKT激活干预策略

本研究针对新型PPARβ/γ双激动剂ZLY06诱发的肝毒性问题，揭示其通过抑制AKT1-Ser473磷酸化激活GSK3β/β-catenin/CD36通路促进肝脂蓄积的分子机制，证实AKT激活剂（SC79/Recilisib）可逆转脂代谢紊乱，为代谢综合征药物安全性优化提供新靶点。

　　

在药物研发领域，肝毒性始终是悬在创新药头顶的"达摩克利斯之剑"。近年来，PPARβ/γ双激动剂因其在代谢综合征治疗中的潜力备受关注，但以Elafibranor为代表的候选药物却屡屡因肝毒性问题折戟临床。广东药科大学张陆勇、李铮团队研发的新型化合物ZLY06虽展现出良好的药理活性，却在动物实验中暴露出令人担忧的肝脂蓄积现象——肝脏肿大苍白，肝细胞内脂滴堆积如"泡沫"，转氨酶指标飙升。这背后究竟隐藏着怎样的分子"阴谋"？研究人员决心揭开ZLY06肝毒性的神秘面纱。

通过系统的机制研究，团队发现ZLY06会特异性"绑架"AKT1蛋白的Ser⁴⁷³位点，阻止其正常磷酸化。这一关键事件如同推倒了多米诺骨牌：被抑制的AKT1失去对GSK3β的管控，导致β-catenin异常激活，最终刺激脂肪酸转运蛋白CD36过量表达。就像打开了肝脏的"油脂闸门"，大量长链脂肪酸涌入肝细胞形成脂质沉积。更令人振奋的是，当研究人员祭出AKT激活剂SC79和Recilisib时，这套紊乱的代谢机器竟被成功"重启"，肝细胞重新恢复了脂质平衡能力。这项发表于《Food and Chemical Toxicology》的研究，不仅为ZLY06的临床转化提供了安全预警，更开辟了通过AKT通路干预药物性肝损伤的新思路。

研究团队运用了多项关键技术：基于质谱的脂质组学分析揭示ZLY06对肝脏游离脂肪酸谱的影响；免疫印迹(Western blot)追踪AKT1/GSK3β/β-catenin/CD36通路蛋白表达；基因沉默技术验证CD36的功能重要性；体内外模型结合评估AKT激活剂的干预效果。

【Chemicals and reagents】部分显示研究建立了完备的化合物库，包括特异性AKT通路调节剂，为机制研究提供工具保障。

【Multivariate statistical analysis】通过多元统计分析发现，ZLY06处理显著改变肝脏游离脂肪酸组成，特别是C16:0、C18:1等长链脂肪酸比例升高，这与CD36介导的摄取增强现象高度吻合。

【Discussion】部分强调该研究首次阐明ZLY06通过AKT1-Ser⁴⁷³特异性抑制引发肝脂代谢紊乱的级联反应，这种机制不同于经典PPARγ激动剂，提示结构优化需兼顾AKT信号影响。

【Conclusion】指出AKT激活策略可有效逆转ZLY06的肝毒性作用，为同类药物安全性评价提供了新生物标志物（p-AKT1^Ser473/CD36比值），具有重要转化价值。

这项研究的深远意义在于：一方面揭示了PPARβ/γ激动剂肝毒性的非受体依赖新机制，证明除传统关注的PPARγ过激活途径外，AKT信号失衡同样是导致肝脂蓄积的关键因素；另一方面开创性地提出"AKT救援疗法"，为规避药物性脂肪肝风险提供了可操作的干预方案。正如研究者强调的，未来开发代谢综合征药物时，应当将AKT通路活性监测纳入早期安全性评价体系，这或将改变现有药物筛选范式。