水飞蓟素通过抑制氧化应激和TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对敌草快诱导的蛋鸡肝炎的保护作用

本研究针对新型PPARβ/γ双激动剂ZLY06在治疗代谢综合征过程中引发的肝毒性问题，通过系统探究AKT1/GSK3β/β-catenin/CD36信号轴的作用机制，发现ZLY06通过抑制AKT1 Ser473位点磷酸化，激活GSK3β/β-catenin信号导致CD36介导的脂肪酸摄取异常，进而诱发肝脏脂质蓄积。研究证实AKT激活剂可逆转这一过程，为药物性肝损伤的干预提供了新靶点。

　　

在药物研发领域，PPARβ/γ双激动剂因其在代谢综合征治疗中的潜力备受关注，但肝毒性问题始终是制约其临床应用的瓶颈。以Elafibranor（GFT-505）为代表的部分药物因引发肝酶升高和脂质蓄积而研发受阻。中国药科大学研究人员发现其结构衍生物ZLY06虽具有药理活性，却在动物实验中表现出独特的肝毒性特征——通过选择性抑制AKT1 Ser⁴⁷³磷酸化引发肝脏脂代谢紊乱。这一现象背后的分子机制尚未阐明，而揭示该机制对优化药物安全性至关重要。

研究团队采用脂质组学、生化检测及体内外模型相结合的策略。通过6周小鼠给药实验观察到肝肿大和脂滴积累的典型表型，结合游离脂肪酸（FFA）组分分析发现饱和脂肪酸比例异常升高。体外采用L02肝细胞系验证关键信号分子表达，并运用AKT激活剂（SC79、Recilisib）和抑制剂（Afuresertib）进行功能回复实验。

Chemicals and reagents

实验证实ZLY06纯度≥98%，通过对比XAV-939（β-catenin抑制剂）和CHIR-98014（GSK3β激活剂）的作用，确立化合物特异性。

Multivariate statistical analysis

脂质组学PCA分析显示ZLY06组与对照组显著分离，特征性脂质如棕榈酸（C16:0）和硬脂酸（C18:0）含量增加2.1-3.4倍，提示CD36介导的长链脂肪酸（LCFA）摄取异常。

Discussion

机制研究表明，ZLY06通过抑制AKT1磷酸化解除对GSK3β的抑制作用，激活的GSK3β促进β-catenin核转位，进而上调CD36转录（mRNA水平增加2.8倍）。AKT激活剂SC79处理使肝细胞甘油三酯（TG）含量降低47%，证实该通路的核心调控作用。

Conclusion

该研究首次阐明ZLY06通过AKT1/GSK3β/β-catenin/CD36轴诱发肝脂质蓄积的分子机制，提出AKT通路激活可作为缓解药物性肝损伤的新策略。这不仅为PPARβ/γ激动剂的优化设计提供理论依据，更为代谢性疾病药物的安全性评估建立了重要模型。论文发表于毒理学权威期刊《Food and Chemical Toxicology》，为相关领域研究树立了机制探索与转化应用相结合的典范。