SLC4A11基因变异致Harboyan综合征的分子诊断与多学科管理策略

本研究通过多学科协作和二代测序技术(NGS)，首次报道了携带SLC4A11基因新型变异(c.623del/c.2606+1G>A)的早发型Harboyan综合征病例。研究解决了VUS(意义未明变异)在罕见病诊断中的临床困境，证实了SLC4A11双等位基因变异与角膜内皮营养不良(CHED)及感音神经性聋(SNHL)的因果关系，为儿童多感官障碍的早期干预提供了分子依据。

　　

在罕见遗传病领域，Harboyan综合征一直是个诊断难题——这种同时导致先天性角膜内皮营养不良(CHED)和迟发性感音神经性聋(SNHL)的疾病，往往因症状出现的时序差异而延误确诊。更棘手的是，其致病基因SLC4A11的变异可能被归类为"意义未明变异(VUS)"，使得临床决策陷入两难。来自美国路易斯安那州立大学健康科学中心(Louisiana State University Health Science Center)的研究团队在《Journal of Rare Diseases》发表了一项突破性研究，他们通过追踪一例4岁发病的罕见病例，揭示了基因检测与多学科协作在破解这类"双感官障碍"谜题中的关键价值。

研究团队采用的核心技术包括：1)针对听力损失和先天性青光眼的二代测序(NGS)基因组合分析；2)基于ACMG标准的变异致病性分级系统；3)跨学科临床评估体系(含眼科超声生物显微镜、听觉脑干反应测试等)。特别值得注意的是，研究者建立了长期随访机制以监测VUS的临床意义演变。

【临床报告】

病例展示了一名4岁男性患者，其角膜混浊和早发型SNHL打破了对Harboyan综合征的传统认知（典型SNHL多在10-25岁出现）。基因检测最初发现SLC4A11基因存在两个变异：明确致病的c.623del(p.Val208Glyfs*14)和剪接位点VUS c.2606+1G>A。通过长达3年的追踪，研究者利用母系验证和功能预测证据，最终将该VUS升级为致病性变异，完成分子诊断的"最后拼图"。

【讨论】

这项研究有三大里程碑式发现：首先，证实SLC4A11变异可通过影响角膜内皮钠氯转运和耳蜗纤维细胞形态，导致"聋盲综合征"；其次，建立了CHED患者早期听力筛查的临床路径；最重要的是，提出了VUS动态管理的新范式——当检测到双等位基因变异时，即使其中一个为VUS也应高度警惕。

研究结论强调：对于表现不典型的罕见病，需要"基因型-表型共进化"的诊断策略。该病例中角膜厚度测量(1074μm)与基因检测的联合分析，成功区分了原发性青光眼和CHED继发青光眼。这些发现不仅改写了对Harboyan综合征自然史的认识，更为其他涉及VUS的遗传病诊断提供了可复制的管理框架。正如作者Belinda Mantle等指出："在基因组时代，临床医生的新使命是学会与'不确定性'共处，并通过系统随访将其转化为确定性。"