综述：卵巢癌转化治疗的有望靶点：治疗创新、细胞外囊泡获得性耐药及信号通路的分子谱分析

（编辑推荐）本综述系统探讨了卵巢癌(OC)中细胞外囊泡(EVs)介导的肿瘤微环境(TME)重塑、免疫逃逸及转移机制，重点解析PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK等关键信号通路，为开发靶向EVs的创新疗法提供理论依据。

　　

卵巢癌的临床挑战与分子特征

卵巢癌(OC)作为美国女性癌症死亡的第五大病因，70%病例确诊时已进展至晚期。尽管早期患者治愈率可达90%，但盆腔扩散或腹膜外转移会显著恶化预后。这种临床困境的核心在于OC特有的隐匿性症状和复杂的分子机制。

细胞外囊泡：肿瘤微环境的"信息快递员"

近年研究发现，携带蛋白质、RNA、DNA和代谢物的细胞外囊泡(EVs)在OC进展中扮演关键角色。这些纳米级囊泡通过以下机制驱动恶性生物学行为：

1. 转移定植：EVs介导器官特异性转移模式，通过整合素配体引导肿瘤细胞定向迁移至网膜、肝脏等靶器官

2. 化疗抵抗：EVs传递耐药相关miR-21-5p和lncRNA UCA1等分子，激活生存通路

3. 免疫逃逸：EVs表面PD-L1下调T细胞功能，形成免疫抑制微环境

关键信号通路的治疗靶向性

PI3K/AKT/mTOR通路

该通路在>70%高级别浆液性OC中异常激活。EVs运输的PTEN缺失mRNA可远程激活AKT磷酸化，促进细胞存活。选择性PI3K抑制剂如Alpelisib联合EVs阻断策略显示出协同效应。

MAPK/ERK通路

BRCA突变患者中，EVs携带的EGFR配体通过ERK1/2磷酸化诱导PARP抑制剂耐药。临床前模型证实MEK抑制剂Trametinib可逆转EVs介导的耐药表型。

VEGFR信号轴

EVs递送VEGF-A诱导血管生成拟态，抗血管药物贝伐珠单抗与EVs耗竭联用可使肿瘤血管密度降低62%。

转化医学前景

EVs作为"液体活检"标志物和药物载体具有双重价值：

• 诊断方面：EVs表面CA125/HE4组合检测使早期检出率提升至85%

• 治疗方面：工程化EVs装载siRNA靶向AKT1可显著抑制腹膜转移灶生长

当前研究正在探索EVs抑制剂(如GW4869)与通路靶向药的联合方案，这为克服OC治疗瓶颈提供了全新视角。未来需进一步解析EVs亚群异质性及其时空动态调控机制。