氧化应激关键基因PRXL2A通过调控破骨细胞分化参与激素性股骨头坏死发生发展的多组学机制研究

本研究针对激素性股骨头坏死(SIONFH)的发病机制难题，通过多组学分析筛选出氧化应激(OS)核心基因PRXL2A，发现其表达水平与OS程度及破骨分化呈负相关。研究首次揭示PRXL2A通过OS-破骨分化轴参与SIONFH进展，为开发靶向治疗策略提供新思路。

　　

激素性股骨头坏死(Steroid-induced osteonecrosis of the femoral head, SIONFH)是困扰中青年人群的致残性疾病，长期大剂量糖皮质激素使用是其主要诱因。尽管已知氧化应激(Oxidative Stress, OS)在SIONFH中起关键作用，但具体分子机制如同"黑箱"，导致临床缺乏有效干预靶点。据统计，我国非创伤性股骨头坏死患者已达812万，其中ARCO IIIb-IV期塌陷患者往往需进行人工关节置换，给患者和社会带来沉重负担。

为破解这一难题，广州中医药大学第一附属医院的研究团队创新性地采用多组学联用策略。通过对临床外周血样本的RNA-seq分析和骨组织蛋白质组学(DIA)检测，结合生物信息学挖掘与实验验证，首次锁定过氧化物还原酶样蛋白PRXL2A为OS相关核心分子。研究发现，随着SIONFH病情从pre-collapse向collapse阶段进展，PRXL2A表达呈现阶梯式下降，这种变化与氧化应激标志物水平升高及破骨细胞分化增强显著相关。

研究主要运用三大关键技术：1) 临床队列的多组学分析(含10例样本的RNA-seq和骨组织DIA)；2) 体外破骨细胞培养模型结合TRAP染色(抗酒石酸酸性磷酸酶染色)和RT-PCR验证；3) 体内动物实验验证分子机制。

【Identification of HOS via RNA-seq分析】

通过比较健康组、pre-collapse组和collapse组外周血转录组，发现PRXL2A在1,107个差异表达基因(DEGs)中呈现显著下调趋势，GO分析显示其富集于OS响应和骨代谢通路。

【Protein DIA验证】

骨组织蛋白质组检测到139个差异蛋白，PRXL2A在坏死区表达较正常区降低2.3倍，与转录组结果相互印证。

【功能实验】

体外实验显示，抗氧化剂处理可上调PRXL2A表达并抑制破骨分化标志物(如CTSK、TRAP)表达；动物模型证实PRXL2A低表达区域伴随OS指标(ROS、MDA)升高和骨破坏加剧。

该研究首次阐明PRXL2A作为"分子刹车"调控OS-破骨分化轴的作用机制：在糖皮质激素作用下，股骨头局部OS微环境导致PRXL2A表达受抑，解除其对破骨分化的抑制作用，最终加速骨塌陷进程。这一发现不仅填补了SIONFH分子机制研究的空白，更为开发PRXL2A靶向调节剂提供理论依据，对实现早期干预、避免关节置换具有重要临床价值。研究采用的"临床组学发现-体外机制解析-体内功能验证"研究范式，也为其他骨关节疾病研究提供方法学参考。