综述：刺激响应性抗菌聚合物系统：从结构设计到生物医学应用

这篇综述系统总结了刺激响应性抗菌聚合物系统的最新进展，重点探讨了其分子结构设计原理和生物医学应用。文章详细分类了外源性（温度、光、磁、盐）和内源性（pH、氧化还原、细菌分泌物）刺激响应机制，并阐述了靶向识别策略和多刺激响应系统的协同抗菌效应。通过分析聚合物（如PNIPAM、PLGA）的结构灵活性和功能多样性，揭示了其在降低系统毒性、增强治疗效果方面的优势，为下一代智能抗菌材料的设计提供了重要参考。

　　

刺激响应性抗菌聚合物系统：从结构设计到生物医学应用

引言

细菌感染和耐药性进化已严重威胁公共卫生。刺激响应性抗菌材料因其精准的时空控制能力，成为应对多药耐药菌挑战的重要策略。其中，聚合物基系统凭借结构设计灵活性、功能多样性、低系统毒性和增强的治疗效果脱颖而出。

外源性刺激响应系统

温度响应系统

聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是最典型的温度响应聚合物，其低临界溶解温度(LCST)约32°C，可实现亲水-疏水可逆转变。Wang团队开发的P(DMAEMA⁺-co-NIPAM)共聚物刷在温度高于LCST时，表面从"捕获-杀灭"的亲水状态转变为"污垢-释放"的疏水状态，有效清除附着细菌。Zhao等设计的PNIPAM基分层聚合物刷，在生理温度下伸展结构促进万古霉素(Van)接触杀菌。

光响应系统

光热疗法(PTT)

近红外(NIR)光(700-1100 nm)激活的光热材料（如聚吡咯纳米颗粒PPy NPs）可局部升温至70°C直接杀菌。Zhou团队开发的NP^M123/Fc通过温和PTT(42-45°C)和化学动力学治疗(CDT)协同作用，对ESKAPE耐药病原体杀菌率>90%。

光动力疗法(PDT)

光敏剂(PS)在光照下产生活性氧(ROS)杀灭细菌。Xu组设计的HQRB-SS-Dex/RB纳米颗粒释放¹O₂和·OH，穿透生物膜治疗牙周感染。α-d-半乳糖修饰的PαGal₅₀-b-PGRB₂₀共聚物可特异性识别耐药铜绿假单胞菌。

磁响应系统

Fe₃O₄纳米颗粒在交变磁场下产生磁热效应，触发一氧化氮(NO)释放。Lu团队开发的PLGA包裹[Fe(μ-S-硫代甘油)(NO)₂]₂微球，在小鼠皮肤感染模型中实现3 log₁₀CFU细菌减少。

盐响应系统

盐浓度变化可调控聚合物链构象。Yang组开发的三功能涂层通过NaCl溶液触发聚(GMA-co-DVBAPS)链伸展，释放被聚赖氨酸杀灭的细菌，实现涂层重复使用。

内源性刺激响应系统

pH响应系统

电荷转换型

感染部位pH(4.5-6.5)触发叔胺基团质子化。Ren组设计的PVA-TPE聚合物在pH 5.5时对革兰氏阴性/阳性菌均显示增强杀菌活性。Xiong团队的mPEG_5k-b-PC6A₈₀在pH 7.4时细菌选择性>120倍。

动态键响应型

酸不稳定键(如希夫碱、原酸酯)在感染部位断裂。Gong组开发的Hex-Cys-DET聚合物-药物偶联物(PDC)通过pH响应性亚胺键释放链霉素，清除>90% MRSA生物膜。

氧化还原响应系统

含硫聚合物(如聚二硫化物)在谷胱甘肽(GSH)作用下降解。环状寡聚二硫化物降解后MIC值从6.25 μg/mL升至>400 μg/mL，显著降低毒性。Zhang组开发的CPPDI超分子复合物被细菌原位还原为自由基阴离子，实现选择性光热治疗。

酶响应系统

脂肪酶响应

细菌脂肪酶水解聚(ε-己内酯)(PCL)外壳。含聚阳离子的PCL纳米颗粒在腹腔感染模型中使MRSA减少2 log₁₀CFU。

β-内酰胺酶响应

Liu组设计的PEG-b-PC聚合物囊泡在耐药菌分泌β-内酰胺酶时释放万古霉素，选择性抑制MRSA生长(相对CFU<10%)。

毒素响应系统

红细胞膜(RBCM)包裹的PLGA纳米颗粒可吸附孔形成毒素。Zhao组的聚(磺基甜菜碱-甲基丙烯酸酯-co-二烯丙基二甲基铵)/RBCM水凝胶微球，用于细菌性败血症治疗。

靶向识别策略

细菌靶向

万古霉素修饰的SiO₂/PAH-cypate纳米探针通过D-丙氨酰-D-丙氨酸特异性结合革兰氏阳性菌，激光照射后实现MRSA的NIR荧光成像和光热治疗。

吞噬细胞靶向

甘露糖修饰的聚(N-丙烯酰氨基酸)纳米颗粒(Rif@FAM NPs)通过甘露糖受体介导内化，在腹膜感染模型中使细胞内MRSA从6 log₁₀CFU降至1.36 log₁₀CFU。

多刺激响应系统

Liu团队开发的混合壳聚合物胶束(MSPM)兼具pH响应(PAE)和酶响应(PCL)特性，在pH 5.0时穿透金黄色葡萄球菌生物膜深度达90%。Hu组设计的pH/ROS双响应藻酸盐水凝胶，在10 mM H₂O₂和pH 5.0条件下释放阿米卡星，对铜绿假单胞菌抑制率达98%。

展望

尽管刺激响应性抗菌聚合物取得显著进展，但临床转化仍面临合成方法复杂、分子量分布不均等问题。未来发展方向包括：开发可降解拓扑结构聚合物（如星形、树枝状）、构建智能型动态交联网络（如vitrimers）、整合多重靶向识别模块等。这些创新策略将为解决耐药菌感染提供更精准的治疗方案。