HLA-DQαβ异源二聚体错配在移植后同种免疫反应及移植物存活中的预测价值

本研究针对肾移植中HLA-DQαβ异源二聚体错配的独立预测价值展开深入探索，通过分析866例移植受者的临床数据，首次系统评估了顺式/反式异源二聚体错配对T细胞介导排斥反应(TCMR)、抗体介导排斥反应(ABMR)及移植物存活的影响。研究发现反式异源二聚体错配并未显著改善预测模型，而HLA-DR与HLA-DQαβ顺式异源二聚体错配在多元模型中存在共线性，这为同种免疫风险评估提供了新的分子层面思考。

　　

在器官移植领域，人类白细胞抗原(HLA)配型始终是影响移植物存活的关键因素。尽管既往研究已证实HLA-DQ错配与不良移植结局相关，但这一关联是否独立于HLA-DR错配仍存争议。更复杂的是，HLA-DQ分子独特的αβ双链结构使其可能形成顺式(cis)或反式(trans)异源二聚体，这种分子层面的多样性理论上可能增加错配风险，但临床意义尚不明确。

来自加拿大健康研究所(CIHR)资助团队的研究人员在《Human Immunology》发表重要成果，通过对866例肾移植受者长达7.7年的随访分析，首次系统评估了HLA-DQαβ异源二聚体错配的临床价值。研究采用多变量Cox回归模型，重点分析了HLA-DRB1、HLA-DQB1和HLA-DQA1等位基因的交互作用，并创新性地引入分子错配概念。

关键技术方法包括：1)建立单中心队列(2001-2022年950例受者，经严格筛选保留866例)；2)采用高分辨率HLA分型技术；3)区分顺式/反式异源二聚体错配模式；4)临床终点设置为TCMR、ABMR及移植物存活；5)应用多变量统计模型控制混杂因素。

【研究结果】

•HLA-DQαβ异源二聚体错配模式：61%受者存在潜在反式二聚化可能，但实际仅15%受者为完全匹配，39%单错配，46%双错配。

•预测模型比较：包含反式异源二聚体错配的模型预测效能未显著优于仅含顺式异源二聚体的模型(AUC无统计学差异)。

•多变量分析：HLA-DR抗原与HLA-DQαβ顺式异源二聚体错配在单变量分析中均显着，但在相互调整后失去独立性(HR值趋近1.0)。

【讨论与结论】

该研究揭示了三个重要发现：首先，虽然HLA-DQ反式二聚化在理论上有增加错配可能，但临床数据表明其对排斥反应和移植物存活的影响有限；其次，HLA-DR与HLA-DQ错配存在显著共线性，提示传统抗原错配评估存在局限性；最后，研究强调了分子错配分析在精准评估同种免疫风险中的潜在价值。

这些发现对临床实践具有双重意义：一方面为移植配型策略提供了循证依据，说明当前基于顺式异源二聚体的错配评估已足够；另一方面也暴露出传统HLA配型系统的不足，呼吁开发更精确的分子风险评估工具。正如通讯作者Peter W. Nickerson(弗林家族肾脏移植讲席教授)团队指出，该研究为"下一代移植免疫风险评估"奠定了基础。