预测人类IL-18基因非同义单核苷酸多态性(nsSNPs)的功能影响：基于生物信息学的结构-功能关联与癌症生存分析

研究人员针对IL-18基因非同义单核苷酸多态性(nsSNPs)可能通过改变蛋白结构与功能影响癌症进展的问题，采用SIFT/PROVEAN/PolyPhen-2等多工具联合分析，鉴定出31个高危nsSNPs，发现D71G等关键突变可破坏IL-18与受体结合能力，并通过Kaplan-Meier分析揭示IL18表达水平与胃癌/肺癌（高表达预后差）、乳腺癌/卵巢癌（低表达预后差）的显著关联，为炎症相关癌症的精准治疗提供新靶点。

　　

在人类基因组中，单核苷酸多态性(SNPs)如同微小的遗传密码变异，其中非同义单核苷酸多态性(nsSNPs)因其能直接改变蛋白质氨基酸序列而备受关注。作为免疫系统的关键调控因子，白细胞介素18(IL-18)在炎症反应和肿瘤微环境中扮演着双重角色——既能激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞对抗肿瘤，又可能被肿瘤劫持成为免疫逃逸的帮凶。然而，目前对IL-18基因nsSNPs如何通过结构改变影响其功能，进而与癌症预后相关联的系统研究仍属空白。

针对这一科学问题，研究人员开展了一项整合多维度生物信息学工具的研究。通过NCBI dbSNP数据库筛选出7802个SNPs，聚焦31个高置信度nsSNPs进行深入分析。采用SIFT、PROVEAN和PolyPhen-2预测有害突变，I-Mutant 2.0评估蛋白稳定性变化，结合MutPred2预测疾病关联性，并通过I-Tasser和ChimeraX构建突变体三维模型。特别运用Kaplan-Meier方法解析IL18表达水平与多种癌症生存率的关系。

关键技术方法包括：1) 基于UniProtKB获取IL-18氨基酸序列；2) 使用SIFT/PROVEAN/PolyPhen-2三联工具筛选有害nsSNPs；3) I-Mutant 2.0和INPS-MD评估突变体稳定性；4) Clustal Omega和ConSurf进行进化保守性分析；5) I-Tasser模拟突变体三维结构；6) ClusPro完成分子对接；7) 利用Kaplan-Meier Plotter数据库分析癌症患者生存数据。

主要研究结果

1. SNPs筛选与功能预测：从7802个SNPs中鉴定出31个具有潜在功能影响的nsSNPs，其中23个导致蛋白稳定性降低，5个反而增加稳定性。

2. 关键突变位点：发现D71G、E67D等表面暴露的保守残基突变，以及Y24H、A162T等内部埋藏残基突变，这些位点可能通过改变IL-18与受体结合界面影响功能。

3. 结构动态变化：分子对接显示突变体与IL-18受体(IL-18Rα/β)的结合亲和力发生显著改变，特别是E34A突变导致关键盐桥破坏。

4. 临床关联证据：Kaplan-Meier分析揭示IL18表达与癌症预后的复杂关系——高表达加重胃癌/肺癌患者不良预后，而低表达则与乳腺癌/卵巢癌生存率下降相关。

这项研究首次系统描绘了IL-18基因nsSNPs的结构-功能图谱，揭示D71G等关键突变可能通过破坏IL-18与受体相互作用影响癌症进程。更值得注意的是，研究发现IL18表达水平具有癌症类型特异性预后价值：在Th1主导的微环境（如胃癌）中表现为促肿瘤效应，而在激素敏感性癌症（如乳腺癌）中则显示保护作用。这种双面特性为开发针对不同癌症亚型的IL-18靶向疗法提供了重要理论依据。

通过创新性地整合计算生物学与临床数据分析，该研究不仅建立了从基因变异到蛋白功能再到疾病表型的完整研究范式，更重要的是为炎症相关癌症的个体化治疗提供了潜在生物标志物。未来研究可进一步验证这些nsSNPs在人群中的分布频率，并通过体外实验证实关键突变的功能影响，推动精准医疗策略的发展。