SLCO1B1基因多态性对结核病患者利福平群体药代动力学的影响研究

本研究针对利福平(RMP)血药浓度个体差异大的临床问题，通过群体药代动力学(PopPK)分析结合SLCO1B1基因分型，发现388A>G多态性与RMP吸收降低显著相关（16.6%患者Cmax<8 μg/ml），为结核病个体化用药提供重要依据。

　　

结核病仍是全球重大公共卫生威胁，印度作为结核病高负担国家，每年新增病例占全球四分之一。利福平(Rifampicin, RMP)作为一线抗结核药物，其血药浓度与治疗效果密切相关。然而临床发现，相同剂量下患者间RMP浓度差异可达10倍以上，部分患者出现C_max<8 μg/ml的治疗临界值，这可能导致治疗失败和耐药性产生。既往研究表明，编码肝摄取转运体OATP1B1的SLCO1B1基因多态性可能影响RMP药代动力学，但不同人群研究结果存在矛盾，印度患者群体尤其缺乏数据。

印度Maulana Azad医学院的研究团队在《Indian Journal of Tuberculosis》发表研究，通过前瞻性纳入72例结核病患者，采用密集采血法（0-12小时8个时间点）测定RMP浓度，结合群体药代动力学(PopPK)建模和SLCO1B1基因分型（重点分析388A>G和463C>A位点），系统评估遗传因素对RMP暴露量的影响。关键技术包括：HPLC法测定血药浓度、非线性混合效应模型(NONMEM)进行PopPK分析、Sanger测序进行基因分型，以及协变量分析评估体重、性别等因素影响。

研究结果揭示：

1. 药代动力学特征：最佳模型为一室模型（一级吸收+线性消除），平均C_max为9.34 μg/ml（达峰时间2.15小时），AUC_0-12为42.2 μg·h/ml。但16.6%患者C_max<8 μg/ml，这些患者清除率显著升高(10.01 L/h)。

2. 基因型分布：388A>G多态性中，低浓度组GA(65%)和GG(23%)等位基因频率显著高于正常组，呈现剂量效应（AA>GA>GG）。463C>A多态性则未显示显著相关性。

3. 临床相关性：388A>G变异使OATP1B1转运活性降低50%，导致RMP肝摄取减少，这与既往他汀类药物研究一致。但印度人群中463C>A的临床影响可能被其他遗传/环境因素掩盖。

讨论部分强调，这是首项在印度患者中系统评估SLCO1B1-RMP关系的研究。发现388A>G可作为预测RMP暴露的潜在生物标志物，对实现个体化给药（如GG型患者需增加剂量）具有重要指导意义。研究同时指出，需更大样本验证463C>A的临床价值，并探索其他转运体（如ABC家族）的协同作用。这些发现为优化结核病治疗方案、预防耐药性产生提供了新的遗传学视角。