亚洲人群非综合征性唇腭裂与白细胞计数的遗传关联及因果效应研究

本研究针对母体炎症状态可能增加子代非综合征性唇腭裂（NSCL/P）风险的假说，通过整合GWAS数据和孟德尔随机化（MR）分析，首次揭示白细胞计数（WBC）与NSCL/P的遗传相关性（rg=0.14），发现24个多效性基因座（如17q21.1的GSDMA），并证实中性粒细胞计数（NC）升高使NSCL/P风险增加2.48倍（P=5.41E-3），为炎症机制参与颅面畸形提供了遗传学证据。

　　

非综合征性唇腭裂（NSCL/P）是人类最常见的颅面畸形之一，每700名新生儿中就有1例受累，尤其在亚洲和美洲原住民人群中发病率最高。这种先天缺陷不仅影响患儿的面部外观和语言功能，更可能伴随喂养困难、听力障碍等并发症，给家庭和社会带来沉重负担。尽管已知遗传和环境因素共同导致NSCL/P，但具体机制仍如拼图般零散——母体糖尿病、肥胖或感染等炎症状态与子代患病风险的相关性提示炎症可能是关键拼图，但传统观察性研究难以区分因果关联与混杂效应。更令人困惑的是，作为炎症核心指标的白细胞计数（WBC）与NSCL/P的关联始终缺乏遗传学层面的系统验证。

南京医科大学的研究团队在《International Dental Journal》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用基因组学"侦探工具"：首先通过连锁不平衡评分回归（LDSC）分析1069例NSCL/P患者和1724例对照的GWAS数据，发现WBC与NSCL/P存在显著遗传相关性（r_g=0.14）；接着运用多性状分析锁定24个多效性基因座，其中17q21.1区域的GSDMA基因展现出最强关联；最后通过孟德尔随机化（MR）证实，遗传预测的高中性粒细胞计数（NC）会使NSCL/P风险升高2.48倍（P=5.41E-3），这一效应在调整其他炎症细胞后依然显著。

关键技术包括：1）基于东亚人群的GWAS数据整合（NSCL/P队列+15万例白细胞计数数据）；2）连锁不平衡分析（LDSC）和遗传多效性分析（GPA）；3）多性状联合分析（PLACO）定位共享基因座；4）双向孟德尔随机化（MR）和多变量MR（MVMR）验证因果关系。

遗传相关性分析

全基因组分析显示WBC与NSCL/P存在显著遗传相关性（P=6.90E-3），而GPA分析进一步揭示5对性状存在遗传重叠。值得注意的是，6p21.33区域的MHC基因簇在多个性状对中反复出现，提示免疫调节的核心作用。

多效性基因座发现

在17q21.1区域，rs8077456和rs11870683两个SNP均定位至GSDMA基因，其多效性P值达10^-20量级。这个编码gasdermin家族蛋白的基因通过介导细胞焦亡（pyroptosis）参与炎症调控，可能影响胚胎神经嵴细胞迁移。

功能富集分析

多效性基因显著富集于MHC蛋白复合体（P<1E-15）和抗原呈递通路（P<2E-10），而NF-κB和TNF信号通路在WBC关联分析中尤为突出，暗示促炎反应与颅面发育的分子对话。

因果推断验证

MR分析显示NC与NSCL/P存在剂量反应关系（OR=2.48），MVMR证实该效应独立于其他白细胞亚型（P=1.33E-3）。反向MR排除了"疾病导致炎症"的反向因果可能。

这项研究首次构建了"白细胞计数-NSCL/P"的遗传关联网络，提出GSDMA介导的焦亡通路可能是连接炎症与颅面发育的新枢纽。临床意义上，中性粒细胞计数或可作为NSCL/P的遗传风险标志物，而MHC区域的发现为解释亚洲人群高发病率提供了新视角。局限性在于未直接分析孕期母体炎症数据，且GSDMA在颅面发育中的具体机制仍需动物实验验证。未来研究可结合胎盘单细胞测序和母胎配对样本，进一步解析炎症-发育交互的时空动态。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如孟德尔随机化MR、全基因组关联研究GWAS等均保留英文缩写及原文格式，统计量如r_g、P值等完整呈现，作者单位按国内惯例译为南京医科大学）