定制与非定制噬菌体疗法在耐药细菌感染患者中的临床疗效与安全性系统评价

为解决耐药/难治性细菌感染患者高死亡率问题，研究人员开展噬菌体疗法(PT)定制策略的系统评价，纳入130项研究(1115例患者)显示总体临床改善率72%(I2 88%)，定制生产组成功率最高(79-87%)但存在治疗延迟，证实PT具有良好安全性且多途径给药可提升疗效，为AMR(抗菌素耐药性)时代提供重要治疗选择。

　　

在全球公共卫生领域，抗菌素耐药性(AMR)已成为威胁人类发展的"静默海啸"。据世界卫生组织统计，每年因耐药菌感染死亡人数已突破百万大关，其中难治性/耐药性细菌感染患者更是面临高达35%的死亡率。传统抗生素在这场"军备竞赛"中节节败退，而一种诞生于百年前的"古老武器"——噬菌体疗法(Phage Therapy, PT)正重新焕发生机。这种能够特异性裂解细菌的病毒，因其精准靶向的特性被喻为"纳米级外科医生"，然而其临床应用始终面临标准化不足、证据碎片化的困境。

新加坡中央医院(Singapore General Hospital, SGH)联合国家医学研究委员会(NMRC)的研究团队在《International Journal of Antimicrobial Agents》发表的重要研究，首次系统评估了不同定制策略下PT的临床价值。研究人员通过PRISMA框架对1929-2025年间16,226篇文献进行筛选，最终纳入130项研究(含9项RCT)，建立包含1115例患者的全球最大PT临床数据库。研究创新性地将PT分为非定制(559例)、定制筛选(451例)和定制生产(105例)三类，采用随机效应模型进行Meta分析，并首次对个体患者数据进行深度挖掘。

关键技术方法包括：1) 基于PROSPERO注册方案(CRD42024503723)的系统检索策略；2) 三类PT定制策略的疗效/安全性分层分析；3) 临床改善与细菌清除率的双终点评估；4) 免疫标志物与药代动力学的动态监测；5) 针对高异质性(I²>88%)的敏感性分析。

【RESULTS】部分揭示：

• 疗效数据：整体临床改善率72%(95%CI 61-81)，细菌清除率51%(95%CI 30-72)，其中定制生产组表现最优(79%和87%)，但制备周期平均延长14天。

• 关键发现：噬菌体效价≥10⁸ PFU/mL且采用静脉+局部联合给药时，清除率提升2.3倍(P<0.01)。

• 安全性特征：92%不良事件为轻度(发热/注射部位反应)，未报告治疗相关死亡。

• 免疫动态：73%患者出现噬菌体中和抗体，但与临床结局无显著相关性(P=0.34)。

【DISCUSSIONS】部分强调：

1. 疗效突破：定制PT展现"精准医疗"潜力，对碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)和耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的清除率分别达68%和71%，为"后抗生素时代"提供解决方案；

2. 转化瓶颈：实验室到临床的转化周期(平均28天)仍是主要障碍，建议建立区域性噬菌体库；

3. 机制探索：噬菌体-免疫系统互作呈现"双刃剑"效应——早期促炎因子IL-6升高与临床改善正相关(r=0.42)，但后期IFN-γ过度分泌可能降低疗效；

4. 卫生经济学：定制PT成本较传统抗生素高15倍，但考虑到减少ICU停留时间，每质量调整生命年(QALY)增量成本在可接受范围。

这项研究不仅填补了PT临床证据的三大空白——定制策略比较、免疫应答规律、长期随访数据，更开创性地提出"三阶段"临床应用路径：急性期使用非定制PT控制感染，过渡期采用定制筛选方案，最终通过定制生产实现根治。论文中披露的SMARTIII中心资助项目(CG21APR1011)已据此开发出自动化噬菌体匹配平台，将筛选时间从72小时缩短至6小时。正如通讯作者AK教授指出："当抗生素走到进化死胡同时，噬菌体以其‘与菌俱进’的适应性，为我们打开了对抗AMR的新维度。"这项研究为即将发布的WHO《全球噬菌体治疗指南》提供了关键证据支撑。