血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平升高降低急性上消化道出血合并急性冠脉综合征风险的机制与干预研究

本研究针对急性上消化道出血（UGIH）合并急性冠脉综合征（ACS）这一临床难题，通过孟德尔随机化（MR）分析和随机对照试验（RCT）双阶段研究，发现硒补充显著提升GSH-Px活性（+51.9%，p<0.001），降低90天再出血率（12.0% vs. 22.7%）和MACE风险（9.1% vs. 21.8%），为氧化应激调控提供了新策略。

　　

在临床实践中，急性上消化道出血（UGIH）与急性冠脉综合征（ACS）的共病现象被称为"死亡二重奏"——这两种急症相互加剧，形成恶性循环：UGIH导致的低血压会减少冠状动脉灌注，而ACS引发的氧化应激又会损伤胃肠黏膜。更棘手的是，传统抗血小板药物在止血与抗血栓治疗之间存在矛盾，使得这类患者的死亡率高达普通ACS患者的3倍。问题的核心在于氧化应激风暴：活性氧（ROS）过度产生会同时破坏血管内皮和胃肠黏膜，而人体内关键的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）在这种病理状态下往往严重耗竭。

佛山市复星禅诚医院的研究团队在《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》发表的研究，创新性地采用"基因推断+临床干预"的双阶段研究设计。首先通过孟德尔随机化（MR）分析3个GSH-Px相关SNP（rs6993770、rs1097234、rs4149991），发现加权中位数法提示GSH-Px可能具有边际保护效应（OR=0.958，p=0.048）；随后开展随机对照试验，证实每日补充200μg硒可显著提升GSH-Px活性，使UGIH-ACS患者的再出血风险和心血管事件发生率降低近50%。这项研究为破解"止血-抗栓"治疗矛盾提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1）基于GWAS数据的双样本孟德尔随机化（使用IVW、MR-Egger等方法）；2）分层区组随机对照试验设计（n=110，1:1分配）；3）氧化应激标志物动态监测（GSH-Px、MDA、TAC等）。队列数据来自UGIH-ACS患者（n=110）、单纯UGIH患者（n=78）和健康对照（n=83）。

【MR分析结果】

基因预测显示GSH-Px活性与UGIH-ACS风险无显著因果关系（IVW p=0.502），但rs6993770等SNP表现出保护趋势。敏感性分析证实结果稳健（Egger截距p=0.182），提示GSH-Px可能通过非经典通路发挥作用。

【临床干预结果】

• 氧化指标：硒组GSH-Px提升51.9%（p<0.001），MDA降低1.3μmol/L（p<0.001）

• 临床终点：再出血率绝对值降低10.7%（p=0.014），MACE风险降低12.7%（p=0.042）

• 安全性：两组死亡率无统计学差异（3.6% vs. 7.3%，p=0.297）

【讨论与展望】

这项研究首次系统论证了硒-GSH-Px轴在UGIH-ACS中的双重保护机制：一方面通过清除ROS促进黏膜愈合（降低再出血），另一方面稳定动脉斑块（减少MACE）。值得注意的是，虽然MR未证实强因果关系，但临床干预效果显著，暗示硒可能还存在调控NF-κB等非GSH-Px依赖的通路。研究局限性包括单中心设计和短期随访，未来需要开展多中心试验验证对硬终点（如死亡率）的影响。从转化医学角度看，该方案成本低廉（每日硒补充剂约0.5元）、易于推广，为临床应对UGIH-ACS这一"高危中的高危"群体提供了重要工具。