AI引导的患者分层策略显著提升AMARANTH阿尔茨海默病临床试验的疗效与效率

本研究针对阿尔茨海默病(AD)临床试验中患者异质性导致的疗效评估难题，开发了基于人工智能的预测预后模型(PPM)。通过重新分层AMARANTH试验中接受BACE1抑制剂lanabecestat治疗的患者，研究发现PPM分层的缓慢进展组患者认知衰退速度降低46%，且所需样本量大幅减少。该成果为AD精准医疗提供了创新性分层工具，发表于《Nature Communications》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球公共卫生危机，目前尚无有效治疗手段。尽管累计研发投入超420亿美元，但90%的临床试验因患者异质性和诊断不精准而失败。传统依赖β-淀粉样蛋白(Aβ)的生物标志物存在明显局限：约30%早期轻度认知障碍(MCI)患者被误诊，且淀粉样蛋白清除疗法对晚期患者效果甚微。这种"一刀切"的试验设计导致AMARANTH等关键试验被提前终止，凸显开发精准分层工具的紧迫性。

剑桥大学的研究团队创新性地构建了预测预后模型(PPM)，这是一种基于广义度量学习向量量化(GMLVQ)算法的多模态人工智能系统。该模型通过整合β-淀粉样蛋白PET、内侧颞叶灰质密度(MTL GM)和APOE4基因型数据，不仅能区分临床稳定与进展患者，更能预测个体向AD发展的速度。研究人员将该模型应用于AMARANTH试验的1354例患者数据，这项原被认为无效的III期试验测试了BACE1抑制剂lanabecestat对早期AD患者的疗效。

关键技术包括：1) 使用ADNI队列(n=256)训练PPM模型，通过10折交叉验证达到91.1%分类准确率；2) 采用混合效应重复测量模型(MMRM)分析治疗组间差异；3) 通过标量投影法生成个体化预后指数，将患者分为快速/缓慢进展亚组；4) 利用功率计算量化样本量优化效果。

PPM训练与验证

模型在区分临床稳定与进展患者时展现出显著优势，曲线下面积(AUC)达0.94。特征重要性分析揭示β-淀粉样蛋白(权重0.51)是最具判别力的预测因子，其次是MTL GM密度(0.34)和APOE4(0.15)。模型捕捉到β-淀粉样蛋白与APOE4的正向交互作用，这与AD病理机制高度吻合。在独立验证集(n=419)中，PPM预后指数成功区分认知正常(CN)、MCI和AD患者(p<0.001)。

AMARANTH试验再分析

基线数据显示，PPM分层的缓慢进展组患者具有显著更低的β-淀粉样蛋白负荷(t=11.83)和更高MTL GM密度(t=-17.35)。治疗104周后，该组患者呈现：

1. β-淀粉样蛋白减少：50mg剂量组较安慰剂降低17.14%(p<0.001)

2. 认知改善：临床痴呆评定量表(CDR-SOB)评分恶化速度减缓46%(p=0.016)

3. 疾病转化率下降：50mg组仅有33.3%患者转为快速进展型，显著低于安慰剂组的60%(p<0.001)

样本量优化

针对CDR-SOB终点，PPM分层使所需样本量减少90%：缓慢进展组仅需82例/组(效应量d=0.51)，而混合人群需762例/组(d=0.15)。

这项研究开创性地证明，AI引导的精准分层可挽救"失败"临床试验。其核心价值在于：

1. 时机把握：锁定BACE1抑制剂对早期神经退行阶段(Aβ沉积初期)的最佳干预窗口

2. 方法革新：GMLVQ框架提供可解释的预后指数，突破传统二元分类局限

3. 资源优化：大幅降低试验成本与周期，为AD药物研发提供新范式

研究也存在一定局限：当前PPM依赖PET/MRI等昂贵检查，未来需探索血液标志物等替代方案。随着lecanemab等Aβ靶向药获批，这种分层策略可望加速更多修饰疗法的临床转化，最终实现AD的精准医疗突破。